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SÍNTESIS DE PARACETAMOL, ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO,
SALICILATO DE METILO Y BENZOATO DE METILO POR MEDIO DEL
PROCESO DE ESTERIFICACIÓN
Colín Martínez Brian, Francisco Hernandez Carlos, Mendoza Alarcon Evelyn, Olvera González Yorebed Yerilly, Rodríguez Gutiérrez Alitzel.
Universidad Autónoma Metropolitana. Ciencias Biológicas y de la Salud. Departamento de Sistemas Biológicos. Licenciatura en Químico Farmacéutico Biológico. Síntesis y Reactividad de los Compuestos Orgánicos. Docente: Dra. Leyte Lugo Martha Adriana
Resumen El presente trabajo muestra cómo se llevó a cabo la síntesis orgánica de cuatro moléculas de interés farmacéutico, por medio de técnicas básicas del laboratorio de química orgánica. Utilizando la reacción de esterificación, mecanismo por el cual se sintetiza un éster, que es un compuesto derivado formalmente de la reacción química entre un ácido carboxílico y un alcohol. Entre estas moléculas se encuentra el paracetamol y el ácido acetilsalicílico (AAS), dos fármacos del grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) de gran importancia médica y alta demanda farmacéutica en el mercado mundial; siendo de los más utilizados por sus efectos antipiréticos-analgésicos, y sin duda, por ser medicamentos de venta libre. La síntesis de dichas moléculas se realizó a partir de p-aminofenol y ácido salicílico respectivamente. De igual manera la síntesis de otros dos compuestos de relevante interés industrial, el salicilato de metilo y benzoato de metilo, que se obtuvieron a partir de ácido salicílico y ácido benzoico, respectivamente; siendo estos dos últimos muy utilizados debido a su uso tópico para el alivio temporal de dolores musculares y articulares, y también por su olor tan agradable en cremas y perfumes.
Palabras clave: síntesis, esterificación, paracetamol, ácido acetil salicílico,ácido benzoico, ácido salicílico, salicilato de metilo, benzoato de metilo.
Abstract The present work shows how the organic synthesis of four molecules of pharmaceutical interest was carried out, through basic techniques of the organic chemistry laboratory. Using the esterification reaction, a mechanism by which an ester is synthesized, which is a compound formally derived from the chemical reaction between a carboxylic acid and an alcohol. Among these molecules are acetaminophen and acetylsalicylic acid (ASA), two drugs of the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) of great medical importance and high pharmaceutical demand in the world market; being of the most used for its antipyretic-analgesic effects, and without a doubt, for being over-the-counter medications. The synthesis of these molecules was made from p-aminophenol and salicylic acid respectively. Similarly, the synthesis of two other compounds of relevant industrial interest, methyl salicylate and methyl benzoate, which were obtained from salicylic acid and benzoic acid, respectively; the latter two being widely used due to their topical use for the temporary relief of muscle and joint pains, and also for their pleasant smell in creams and perfumes.
Keywords: synthesis, esterification, acetaminophen, acetylsalicylic acid, benzoic acid, salicylic acid, methyl salicylate, methyl benzoate.
Introducción
La síntesis orgánica es la construcción planificada de moléculas orgánicas mediante reacciones químicas. La síntesis de compuestos orgánicos tiene gran importancia
en la química orgánica, ya que su objetivo es el desarrollo de métodos más económicos y eficientes para sintetizar y obtener productos que no se encuentran en la naturaleza, así
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como sustancias naturales, como el ácido acetilsalicílico y el paracetamol.^1
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
El ácido acetilsalicílico C 9 H 8 O 4 (AAS o ácido 2-acetoxibenzoico) es, desde su introducción en clínica en el año 1899, un fármaco de primer orden a nivel mundial. Fue sintetizado en 1853 por los laboratorios Bayer. 2 El AAS obtenido generalmente de la corteza de sauce blanco, es el éster acetilado más potente y menos irritante.^3 Es más conocido por su nombre comercial de “Aspirina”; su acción terapéutica es como analgésico, agente antiinflamatorio y antipirético (reduce la fiebre). En dosis muy altas presenta actividad anti-inflamatoria, estas dosis pueden llegar a producir niveles plasmáticos de salicilato. Niveles más elevados producen alteración del estado mental, hipertermia, déficit neurológico, convulsiones, coma, edema pulmonar, hipotensión, falla renal aguda y trastornos hidroelectrolíticos severos.^4 Se absorbe rápidamente en el estómago y primera porción del tubo digestivo. La aspirina tamponada y efervescente se absorbe más rápido y los alimentos la retardan.^3
En Estados Unidos se consumen grandes cantidades de este fármaco, algunas estimaciones colocan la cantidad en valores de 10 000 a 20 000 toneladas anuales. La gente la utiliza como analgésico doméstico común, sin embargo, debido a que es de fácil obtención, suele subestimarse su utilidad. Como analgésico, los tipos de dolor que suele aliviar el AAS, son los de baja intensidad, que surgen de estructuras tegumentarias más que de vísceras, en especial cefalea, mialgias y artralgias. Se utilizan más que cualquier otra clase droga para aliviar el dolor.^5
PARACETAMOL
El Paracetamol [4-acetamidofenol, N- (4-hidroxifenil) etanamida] es un analgésico y antipirético sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Por su elevado grado de seguridad, tolerabilidad y escasas interacciones con otros medicamentos, este
compuesto constituye actualmente uno de los analgésicos de más amplio uso.^6 Está ampliamente disponible como un medicamento de uso frecuente. Anualmente se producen 145.000 toneladas de paracetamol en el mundo; pero a pesar de su seguridad cuando no se utiliza correctamente, es uno de los fármacos más comunes responsables de reportes de sobredosis en los centros de toxicología.^7 Posterior a su ingesta, se absorbe rápida y completamente por el tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática máxima se observa en 30 a 60 minutos con vida media plasmática de 2 horas, se une a proteínas del plasma de 20 a 50%. Las dosis terapéuticas o repetidas no tienen efecto sobre los aparatos cardiovascular y respiratorio, no irrita el estómago, no causa erosión ni hemorragia, ni en la excreción de ácido úrico.^8 A veces suelen surgir erupciones cutáneas, el efecto colateral grave en la sobredosificación es la necrosis hepática, que suele ser mortal. También se observa hipoglucemia y necrosis tubular aguda.^8
Los ésteres son de gran importancia en la vida cotidiana ya que se encuentran en un gran número de objetos que nos rodean, por ejemplo en disolventes, plastificantes, aromas artificiales, aditivos alimenticios, diversos polímeros y productos farmacéuticos. La obtención de ésteres más común es a través de la esterificación de Fischer-Speier.
ESTERIFICACIÓN DE FISCHER-SPEIER
La esterificación de Fischer-Speier consiste en la formación de un éster por reflujo de un ácido carboxílico y un alcohol, en presencia de un catalizador ácido. La reacción suele llevarse a cabo sin un solvente, particularmente cuando hay un gran exceso de reactante, o en un solvente no polar. Los tiempos de reacción comunes varían de 1 a 10 horas a temperaturas de 60-110°C. 9 Ocurre con un grado moderado de espontaneidad intrínseca, en un amplio ámbito de temperaturas. Esta reacción requiere catálisis ácida específica y se considera que ocurre por medio de un mecanismo AAC2.^10 La mayoría de ácidos son válidos para la reacción, pero en cuanto a los alcoholes, deben ser primarios o
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se monitoreo por cromatografía en capa fina realizando una cromatoplaca (la cual contenían el estándar de p-aminofenol, el estándar de paracetamol y la muestra de la reacción) a los 25 min de haber iniciado la reacción y otra a los 40 minutos; las cuales se analizaron con la lámpara de luz UV. Posteriormente la disolución se llevó a baño de hielo hasta la aparición de cristales levemente rosados los cuales se filtraron al vacío; finalmente se determinó el punto de fusión de los cristales y el rendimiento obtenido.
SÍNTESIS DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
En un matraz bola de 100 mL se colocaron 0.26 g de ácido salicílico y 0.5 mL de anhídrido acético; posteriormente se agregaron 10 gotas de H 2 SO 4 agitando la mezcla. Manteniendo en reposo la mezcla durante 5 minutos mientras se observaba la formación de un precipitado color verde marrón. Se realizó una cromatografía en capa fina utilizando un estándar de ácido acetilsalicílico y el producto de la reacción en una cromatoplaca para determinar si la reacción había terminado.
Posteriormente se agregó agua fría en el matraz bola de 100mL para disolver el precipitado, más tarde la muestra se llevó a baño de hielo hasta la aparición de cristales los cuales se filtraron al vacío en un matraz buchner y agua fría; finalmente se determinó el punto de fusión de los cristales en un aparato de fusión tipo Fisher, y se calculó el rendimiento obtenido.
ESTERIFICACIÓN DE ÁCIDO BENZOICO
Se colocó en un vial 0.63 g de ácido benzóico, 20 mL de metanol y 5 gotas de H 2 SO 4 , se dejó durante un periodo de 4 días. Transcurrido este tiempo se monitoreo a través de una cromatografía en capa fina para observar si se había llevado a cabo la reacción. Se realizó una destilación simple para separar la mayor cantidad de disolvente de la mezcla. Posteriormente la solución restante del matraz de destilación se colocó en un embudo de separación y se agregó diclorometano, realizándose varias extracciones, para obtener la mayor cantidad de benzoato de metilo; el
cual se colocó en la campana de extracción de gases para finalmente pesarlo.
ESTERIFICACIÓN DE ÁCIDO
SALICÍLICO
Se colocó en un vial 0.28 g de ácido benzóico, 20 mL de metanol y 5 gotas de H 2 SO 4 , se dejó durante un periodo de 4 días. Se realizó una destilación simple para separar la mayor cantidad de disolvente de la mezcla. Posteriormente lo restante en el matraz de destilación se filtró al vacío obteniendo así los cristales de salicilato de metilo, de los cuales se determinó el punto de fusión en el aparato Fisher y el rendimiento.
Resultados y discusión
SÍNTESIS DE PARACETAMOL
Se obtuvieron 0.35 g de paracetamol; lo que corresponde a un rendimiento del 46.6 %. El rendimiento obtenido pudo deberse a que el producto se quedaba pegado a los instrumentos.
El punto de fusión experimental concordó con el teórico siendo 169 °C, demostrando la pureza de nuestro producto.
SÍNTESIS DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Se obtuvieron 0.17 g de AAS; lo que corresponde a un rendimiento del 50.12 %. El punto de fusión experimental fue de 115 °C en comparación con el teórico que es 135 °C.
Durante la síntesis del ASS se agregó un exceso de ácido sulfúrico con la intención de acelerar la reacción, éste funcionó como un catalizador al aumentar el calor lo que originó la formación de cristales y en consecuencia la formación directa del ASS.
Ambas síntesis se monitorearon en una sola cromatoplaca con estándares de p- aminofenol y AS, respectivamente.
ESTERIFICACIÓN DE ÁCIDO BENZOICO
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El mecanismo de la esterificación del ácido benzoico puede ser descrita en dos etapas. La formación de un intermediario tetraédrico y la disociación de este caracterizada en la segunda. Durante la esterificación catalizada por ácido enlace C-O del alcohol se conserva, por lo cual es preciso afirmar que al reaccionar ácido benzoico con metanol el producto obtenido sólo puede ser benzoato de metilo.
En la esterificación se obtuvieron 0.08 g de benzoato de metilo; lo que corresponde a un rendimiento del 10.44 %. Esto es posible explicar debido a que la esterificación de fischer es reversible , por lo que no procede al 100% de reactivo a producto.Aun cuando la reacción se complete al 100%. Es necesario aclarar que no se tomó el punto de fusión debido a que el producto era líquido.
ESTERIFICACIÓN DE ÁCIDO
SALICÍLICO
Se obtuvieron 0.2 g de salicilato de metilo; lo que corresponde a un rendimiento del 64. %. El punto de fusión experimental fue de 115°C, no concordando con el teórico.
La reacción de esterificación se lleva a cabo de la siguiente manera, los electrones libres del oxígeno que está unido al carbono del carbonilo formando el aldehído, atraen un protón del ácido sulfúrico que está en el medio, así que un par electrónico del doble enlace se van hacia el oxígeno para estabilizar y formar un estado de tres productos intermediarios, en uno de estos el carbono queda con carga positiva y es justo en ese momento que un par electrónico del oxígeno del metanol ataca al carbono. Estados resonantes del carbonilo protonado del grupo aldehído sustituido en el benceno.
Estados resonantes del carbonilo protonado del grupo aldehído sustituido en el benceno. Para estabilizar dicha unión, el hidrógeno unido al oxigeno del metanol, se libera como protón y los electrones se quedan en el oxígeno, después el hidroxilo que se formó en lugar del carbonilo, se protona y se forma una molécula
de agua que luego se libera, dejando de nuevo al carbono con carga una positiva, entonces libera el hidrógeno del hidroxilo que le queda como un protón y dirige un par electrónico del oxígeno, hacia el carbono y forma un doble enlace con este, de dicho modo queda formando el metanoato de metilo sustituido en el anillo bencénico junto con el hidroxilo que ya estaba de por sí en el anillo, que es la molécula de salicilato de metilo.
Conclusiones
A pesar de que los rendimientos obtenidos no tuvieron valores muy cercanos a los teóricos, los productos presentaron puntos de fusión similares a los teóricos lo que nos permite determinar la pureza de estos.
Bibliografía
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