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→ ETIOPATOGENIA
El síndrome de ovario poliquístico tiene una base genética y puede comprometer a otros miembros de la familia. Tanto las hijas como las hermanas así como los hijos y los hermanos del caso índice pueden manifestar algún rasgo fenotípico de este síndrome, que es considerado en la actualidad una enfermedad familiar multigénica compleja , que afecta además al varón. Entre los factores ambientales destacan la obesidad y los eventos que ocurren en la vida intrauterina (hiperandrogenismo, diabetes gestacional y sobrepeso de la madre durante el embarazo). Por lo tanto, es de suma importancia el manejo adecuado de la embarazada, ya que estudios epidemiológicos y clínicos sugieren una relación entre el ambiente prenatal y el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas durante la edad adulta
→ FISIOPATOLOGIA
El síndrome se caracteriza por hiperandrogenismo, trastorno menstrual, infertilidad anovulatoria y obesidad. Es un trastorno heterogéneo que varía desde su presentación clásica, descrita con obesidad, amenorrea e hirsutismo, hasta mujeres con ciclos normales e incluso en algunos casos, con ovarios ecográficamente normales. La síntesis de las hormonas sexuales en los ovarios ocurre a partir del colesterol, que es transportado al interior de la mitocondria en las células de la teca para ser convertido en pregnenolona por la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR). Posteriormente, bajo la acción de la enzima citocromo P-450c17, una enzima con propiedades de 17alfa-hidroxilasa y de 17,20-liasa, se sintetiza la androstenediona, que es convertida por la 17b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (17B-HSD) en testosterona, o es aromatizada por la enzima aromatasa en las células de la granulosa o en tejidos periféricos para formar estrona. La aromatización de la androstenediona depende de la acción de la hormona folículo estimulante (FSH) en las células de la granulosa. Cuando las concentraciones de hormona luteinizante (LH) son mayores que las de FSH, la tendencia de las células es hacia la síntesis de andrógenos y se suprime la ovulación. En el síndrome de
SINDROME DE
ovario poliquístico se ha observado un defecto neuroendocrino con aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH que inhibe la síntesis de FSH provocando un aumento en la síntesis de andrógenos en los ovarios. La inadecuada estimulación por parte de la FSH contribuye al cese de la maduración de los folículos ováricos y a la anovulación, incrementando a su vez el estroma ovárico. El aumento de la hormona luteinizante (LH) en relación con la hormona estimulante del folículo (FSH) fue la primera anormalidad identificada en el SOP clásico. Esta alteración ocurre en aproximadamente la mitad de los paciente con SOP. La LH se piensa que tiene un rol en la patogénesis al aumentar la producción y secreción de andrógenos por las células de la teca. Al mismo tiempo hay un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos secretorios. El incremento en la LH parece resultar de una retroalimentación anormal de los esteroides sexuales (estrógeno y testosterona) más que a causa del exceso de andrógenos. El incremento modesto de los andrógenos en las mujeres con SOP paradójicamente estimula la pulsatilidad de la LH. Esto es así porque las pacientes con SOP son menos sensibles a la supresión de LH por las hormonas de la fase lútea al compararse con un grupo control. Las evidencias de los estudios clínicos concuerdan que el defecto fundamental en la mayoría del SOP es una disfunción intrínseca de los andrógenos producidos en el ovario. Este defecto se le ha designado como hiperandrogenismo primario funcional ovárico (HOF). Una alta concentración de andrógenos intraováricos resulta en un excesivo crecimiento de pequeños folículos y al mismo tiempo se inhibe la maduración folicular y el desarrollo del folículo dominante. Además estimula la luteinización prematura en la teca, el estroma y la hiperplasia cortical. Esto conduce a anovulación y presencia de ovarios poliquísticos. La hipersecreción de andrógenos es dependiente de LH y por tanto es de carácter funcional, por lo que cualquier intervención que suprima el nivel de LH resulta en una supresión de andrógenos ováricos. En la compleja fisiopatología del síndrome de ovario poliquístico, destacan al menos tres tipos de alteraciones interrelacionadas entre sí: una disfunción neuroendocrina (hipersecreción de LH), un trastorno metabólico (resistencia insulínica e hiperinsulinemia) y una disfunción de la esteroidogénesis y de la foliculogénesis ovárica.
- Disfunción metabólica Está representada principalmente por una resistencia insulinica (RI) periférica que se expresa por una hipersecreción de insulina. Esta a su vez, promueve una mayor secreción de andrógenos por el ovario y las suprarrenales; estimula la secreción de LH y además disminuye la síntesis hepática de la SHBG (globulina trasportadora de hormonas sexuales)
Las incretinas son péptidos secretados por el intestino responsables del aumento de la secreción de insulina después de la ingesta oral de glucosa. El péptido 1 similar al glucagón (GLP1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), antes denominado polipéptido gástrico inhibitorio, son consideradas las incretinas más importantes. El efecto de las incretinas sobre la secreción de insulina ha sido motivo de estudio como un factor independiente causante de hiperinsulinemia en las pacientes con SOP. En sujetos normales, el 65-70 % de la secreción de insulina dependiente de glucosa se debe a este efecto. Tanto en la diabetes como en otras afecciones relacionadas con un control inadecuado de la glucemia se han observado alteraciones en el patrón de secreción de las incretinas con o sin variaciones en su actividad insulinotrópica. Vrbikova también demostró un aumento en la secreción de GIP y aumento de los niveles de insulina en pacientes con SOP. En el SOP se observa una concentración proporcionalmente elevada de hormona luteinizante (LH) con respecto a la de hormona folículo estimulante (FSH), por lo que los ovarios de estas mujeres sintetizan preferiblemente andrógenos. Como la secreción de gonadotropinas depende de los cambios en la frecuencia y amplitud de los pulsos de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), un incremento en la frecuencia de los pulsos de GnRH explicaría el aumento de la secreción de LH. Se sugiere que esta frecuencia acelerada de los pulsos puede ser secundaria a los bajos niveles de progesterona resultantes de la oligo-ovulación de estas pacientes. También los ovarios poliquísticos, como fenómeno periférico, podrían ser el defecto primario a partir del cual puede llegarse al desarrollo del SOP, si sobre aquellos actúan determinados factores, tales como: la generación anormal a nivel hipotalámico de los pulsos de GnRH, cambios del factor de crecimiento insulinotrópico dependiente de hormona de crecimiento tipo 1 (GH-IGF- 1), el incremento en la actividad de la enzima esteroidogénica P450c17, la obesidad y la resistencia a la insulina. Es posible que el avance más importante sobre la fisiopatología del SOP y que puede constituir el nexo de unión entre las anomalías intrínsecamente inherentes al eje hipotálamo- hipófisis-ovárico y las externas al mismo, haya sido la constatación de que la mayoría de mujeres con SOP presentan una forma única de resistencia a la insulina que se produce a nivel postreceptor y que es independiente de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Los andrógenos pueden también, alterar directa o indirectamente el metabolismo de la glucosa. Algunos autores sugieren que la testosterona podría inducir resistencia a la insulina en las mujeres de forma directa, reduciendo el número o eficacia de las proteínas transportadoras de glucosa, en particular, el tipo de transportador de glucosa 4 (GLUT-4) que parece ser responsable de la captación de glucosa en el músculo y la grasa. Hay evidencia que los andrógenos y el aumento de los ácidos grasos libres (AGL), como se ve en la obesidad androide, inhiben la extracción hepática de insulina que resulta en el hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina. La testosterona estimula la lipólisis, proporcionando una mayor oferta de AG. Concentraciones elevadas en la sangre de AGL han demostrado que inhiben la insulina y la captación de glucosa en el músculo esquelético, que en realidad constituye la definición de resistencia a la insulina. La disminución de los andrógenos mediante medidas terapéuticas clínicas o farmacológicas se ha asociado con disminución de la resistencia a la insulina. También hay evidencia del papel que ejerce el hiperinsulinismo sobre el hiperandrogenismo. Un estudio en Alemania (Elkind-Hirsch) demostró que la administración de insulina a las mujeres con ovarios poliquísticos aumenta los niveles circulantes de andrógenos, y también demostró que la supresión de insulina en suero por
diazóxido reduce los niveles séricos de testosterona en las mujeres obesas con SOP. Igualmente, la pérdida de peso y la reducción resultante en la secreción de insulina está asociada con la disminución de los andrógenos circulantes. Al igual que en el síndrome metabólico, las mujeres con SOP exhiben un patrón lipídico anormal caracterizado por concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDL) marginalmente elevadas y lipoproteínas de alta densidad HDL bajas, en relación con un aumento en la concentración de partículas de LDL pequeñas, lo cual está relacionado tanto con la resistencia a la insulina, como con la obesidad. También se caracterizaron por una mayor frecuencia de anomalías de las enzimas hepáticas, resistencia a la insulina, un nivel más elevado de hemoglobina glucosilada y una hiperandrogenemia más intensa (aumento de los andrógenos libres y unas concentraciones más bajas de SHBG). La insulina tiene un papel importante en la regulación del metabolismo lipídico, particularmente las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La resistencia a la insulina frecuentemente se relaciona con hipertrigliceridemia, concentraciones bajas del colesterol HDL y predominancia de las LDL pequeñas y densas (βLDL), las cuales son ricas en triglicéridos y tienen alto poder aterogénico. El síndrome de ovario poliquístico también comparte muchas anomalías metabólicas y manifestaciones clínicas con el síndrome metabólico. Los pacientes con síndrome metabólico pueden tener un aumento en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares con un riesgo aumentado para la mortalidad por cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular en comparación con los pacientes sin el síndrome. La prevalencia del síndrome metabólico entre las mujeres con SOP se calculó casi dos veces mayor que en la población general. Las mujeres con SOP y síndrome metabólico tienden a tener mayores índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, presión arterial, glucemia en ayunas y concentración de insulina en comparación de las que no lo presentan. Todo esto asociado a la resistencia a la insulina. Por lo tanto, el SOP no sólo afecta la salud reproductiva, sino también plantea riesgos significativos potenciales a largo plazo.
- Disfunción de la esteroidogénesis ovárica/suprarrenal Es un pilar fundamental en este síndrome y se caracteriza por una alteración de la biosíntesis de los andrógenos, la cual tanto en el ovario como en la suprarrenal está determinada por la actividad de una enzima denominada citocromo P450c17. En pacientes con síndrome de ovario poliquístico la actividad de esta enzima está aumentada, lo que lleva a una mayor producción de andrógenos ováricos y adrenales. El aumento de los andrógenos intraováricos, alteran el desarrollo de los folículos y la ovulación. El hiperandrogenismo adrenal funcional está presente en alrededor del 50% de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, y se expresa por una elevación moderada de DHEAS. Se ha propuesto que la
andrógenos o una hiperplasia adrenal congénita. Entre las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo, sólo el hirsutismo, el acné y la alopecía han sido aceptadas por ambos consensos como cri-terio diagnóstico de hiperandrogenismo. La obesidad está presente en alrededor de la mitad de las pacientes y es típicamente de tipo androide o “forma de manzana” (índice cintura/cadera > 0.85); por lo general se inicia en la niñez y se acentúa en la pubertad. En las pacientes obesas y/o hiperinsulinémicas puede observarse acantosis nigricans que es un marcador cutáneo de resistencia insulínica, la que se presenta como una pigmentación verrucosa de color pardo oscuro que suele observarse en las zonas de pliegues. Además, estas pacientes pueden adquirir un aspecto cushingoideo (obesidad central, dorso de búfalo y aumento de la grasa supraclavicular semejante a lo que se observa en el Cushing, pero sin atrofia muscular) o acromegaloideo (aumento del grosor de los rasgos faciales por efecto trófico de la insulina, pero sin prognatismo) que muchas veces obliga a descartar estas patologías. El cuadro clínico constituido no regresa espontáneamente (no se mejora, sólo se compensa). Con el tiempo van cambiando las manifestaciones fenotípicas. Durante la post- menarquía y edad reproductiva temprana predominan alteraciones reproductivas, mientras que durante la edad reproductiva tardía y peri-menopausia se acentúan las alteraciones metabólicas. Los riesgos a largo plazo derivan del hiperestrogenismo relativo (por falta de ovulación) el cual se asocia a cáncer endometrial y de la hiperinsulinemia crónica (diabetes 2 y síndrome metabólico). (Escala de Ferriman y Gallowey. Cada una de las áreas corporales andrógenos sensibles son asignadas con un score de 0 (sin vello) a 4 (francamente virilizado), y estos puntajes se suman en un score final que traduce
el grado de hirsutismo. Debe consignarse además: el acné, la alopecia androgénica (pérdida del cabello de acuerdo al patrón masculino) y la acantosis nigricans en las zonas de pliegues como cuello, nuca, axilas y cara interna de los muslos. Debe calcularse el índice de masa corporal y la distribución de la grasa (relación cintura mínima /cadera máxima).
→ Examen físico
- Escala de Ferriman y Gallowy
- Es aconsejable completar el examen físico con la medición de la presión arterial, el examen del tiroides y de las mamas y la inspección de los genitales externos en busca de clitoromegalia en las niñas y un examen ginecológico en las mujeres sexualmente activas.
- En síntesis, debe documentarse el hiperandrogenismo, descartar otras patologías y establecer anormalidades metabólicas que comúnmente acompañan a este síndrome.
- Recordar que el cuadro clínico es polimorfo. No todas las mujeres presentan la totalidad de los síntomas. Sin embargo es importante conocerlos ya que pueden ser la pista que lleven a un diagnóstico oportuno. → DIAGNOSTICO El diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico requiere la confirmación de dos de los tres criterios mayores: hiperandrogenismo, disfunción ovárica que puede manifestar como trastornos menstruales y poliquistosis ovárica. El hiperandrogenismo se puede manifestar como hirsutismo, acné y alopecia androgénica. El hirsutismo es el crecimiento de vello terminal de forma excesiva y con patrón masculino en las mujeres. Las regiones anatómicas en donde se debe corroborar son el labio superior, el mentón, la región anterior del tórax, la región dorsal superior del tórax, la región dorsal inferior del tórax, el abdomen superior, el abdomen inferior, los brazos, los antebrazos, la cadera, y las piernas. La determinación de las concentraciones de testosterona libre y el índice de testosterona libre son los métodos más sensibles para diagnosticar hiperandrogenemia.Se consideran diagnósticos concentraciones de testosterona iguales o mayores a 60 ng/dL ó 2.4 nmol/L; sin embargo, las concentraciones de testosterona se pueden modificar como respuesta a variaciones cíclicas y condiciones metabólicas de la paciente, por lo que se recomienda que se realicen al menos dos determinaciones para confirmar hiperandrogenemia en una mujer con datos clínicos de hiperandrogenismo. Se han utilizado complementariamente las concentraciones de LH por arriba de 10 UI/L,y una relación LH/FSH >2:1 para apoyar el diagnóstico. Un estudio encontró que una relación >1 puede emplearse para tomar una decisión terapéutica. Puede ser útil medir las concentraciones de SHBG una vez confirmada la hiperandrogenemia ya que algunas pacientes pueden contar con cifras de testosterona libre elevada en presencia de testosterona total normal
realización de ultrasonido por la mayor prevalencia de síndrome de ovario poliquístico en mujeres con obesidad.
→ TRATAMIENTO
Está orientado a corregir el hiperandrogenismo, los trastornos menstruales, las alteraciones metabólicas asociadas (obesidad y RI) y la ovulación, en los casos en que la mujer desee embarazo. Por ser el síndrome de ovario poliquístico una disfunción endocrinometabólica crónica, con un fuerte componente genético, su curación espontánea es dudosa, por lo que los tratamientos deben iniciarse precozmente y ser prolongados. Recordar que el tratamiento oportuno permite prevenir las graves consecuencias que puede tener el SOP para la salud de las mujeres, tales como: enfermedad cardiovascular e hipertensión, resistencia insulínica, diabetes, diabetes gestacional, cáncer endometrial, mayor tasa de abortos y pre-eclampsia.
- Tratamiento del hiperandrogenismo Uno de los factores decisivos en la elección inicial de la terapia en la mujer en edad reproductiva es el deseo o no de embarazo, no obstante, la corrección de las alteraciones metabólicas debe preceder o acompañar a las otras medidas terapéuticas. En la mujer que no desea embarazo, el tratamiento está orientado a corregir la hiperandrogenemia, las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y alopecía androgénica), los trastornos menstruales y las alteraciones metabólicas asociadas a la resistencia insulínica y al hiperinsulinismo. Tratamiento de las manifestaciones clínicas del HA y de la hiperandrogenemia Basados en las recomendaciones del tratamiento del hiperandrogenismo de la Soceidad Americana de Endocrinología. Los métodos que se pueden utilizar para un adecuado manejo del hiperandrogenismo están dirigidos a: inhibir la esteroidogénesis ovárica, suprarrenal o ambas, aumentar la concentración de SHbG, evitar la acción de andrógenos en tejidos blancos, bloqueando la unión a sus receptores e inhibir la conversión periférica (5-α reductasa) de testosterona a dihidrotestosterona (hormona 3 veces más potente) y por último, actuar directamente sobre los tegumentos, utilizando recursos cosméticos.
- Los anticonceptivos orales Son considerados la primera alternativa terapéutica para mujeres en edad reproductiva, estos fármacos suprimen la secreción de LH y, por lo tanto disminuyen la biosíntesis de
andrógenos ováricos, aumentan la concentración plasmática de SHBG disminuyendo los andrógenos libres y además permite una descamación regular del endometrio, con lo que se evita el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. El inconveniente de los anticonceptivos orales es que pueden deteriorar la resistencia insulínica y aumentar la síntesis hepática de triglicéridos, lo que dependerá del tipo de progestina que contenga. Las progestinas que tienen actividad androgénica son el norgestrel y el levonorgestrel que no son recomendables, justamente porque exacerban las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo. Otras progestinas como el acetato de ciproterona, la drospirenona, el acetato de clormadinona y el dienogest tienen efecto antiandrogénico. De éstas, el acetato de ciproterona, por su actividad glucocorticoidea, tiene más efecto anabólico y puede producir aumento del peso corporal y de la resistencia insulínica. Las progestinas más recomendables son, la drosperinona, al ser un derivado de la espironolactona, tendría un efecto beneficioso sobre la resistencia insulínica y el dienogest y acetato de clormadinona tendrían la capacidad de reducir la actividad de la 5 alfa reductasa a nivel de la piel. Las pacientes que más se benefician con los anticonceptivos orales son aquellas con anovulación crónica y niveles elevados de andrógenos y de LH.
- Los antiandrógenos Son compuestos de tipo esteroidal, como el acetato de ciproterona y la espironolactona, o no esteroidal, como la flutamida y el finasteride, que antagonizan al receptor de andrógenos en el folículo piloso y la glándula sebácea. La elección del antiandrógeno depende de cada caso en particular, tomando en cuenta el mecanismo de acción y los efectos adversos de cada droga. Los dos primeros son muy efectivos en suprimir la hiperandrogenemia, mientras que la flutamida y el finasteride son efectivos como bloqueadores periféricos de la acción androgénica, pero no modifican el nivel de andrógenos. Los antiandrógenos, sin excepción, están contraindicados en el embarazo, ya que pueden provocar feminización de un feto masculino. Por lo tanto, deben usarse en combinación con un anticonceptivo en aquellas pacientes que tienen actividad sexual. La asociación de un antiandrógeno con un anticonceptivo oral potencia el efecto antiandrogénico. Los antiandrógenos también pueden asociarse entre sí, como por ejemplo el acetato de ciproterona con finasteride o la espironolactona con flutamida. Sin embargo, la asociación de acetato de ciproterona con flutamida no es recomendada por el aumento en el riesgo de compromiso hepático. Los glucocorticoides no están indicados en el tratamiento del hiperandrogenismo. Manejo de la oligo-ovulación crónica. Debe corregirse en primer lugar la obesidad, ya que está demostrado que esta sola medida en pacientes obesas disminuye los niveles de insulina, testosterona y LH, permitiendo la reanudación espontánea de la ciclicidad ovárica y de la ovulación. En las pacientes que no menstrúan espontáneamente y que no desean embarazo se puede utilizar progestinas en
