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CAP 6 – ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario es vital para la supervivencia, porque nos protege de los microorganismos patógenos infecciosos
que abundan en el ambiente. LAS INMUNODEFICIENCIAS convierten al sujeto en presa fácil de las infecciones. Pero el
sistema inmunitario también puede, por sí mismo, causar lesión y enfermedad tisular.
POR EJEMPLOS
ALERGIAS Y REACCIONES CONTRA LOS TEJIDOS Y LAS CELULAS DEL PROPIO SUJETO: trastornos causados
por las respuestas inmunitarias sujeto AUTOINMUNIDAD
LA AMILOIDOSIS : Enf en la que se deposita en los tejidos una proteína anómala, derivada en algunos casos de
fragmentos de inmunoglobulinas.
LA RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL
INMUNIDAD es la protección frente a los microorganismos patógenos infecciosos.
INMUNIADD INNATA
La inmunidad innata funciona en fases:
- reconocimiento de microbios y células dañadas.
- activación de varios mecanismos.
- eliminación de las sustancias no deseadas.
COMPONENTES DE LA INMUNIDAD INNATA
EPITELIO DE LA PIEL Y DE
LAS VIAS DISGESTIVAS Y
RESPIRATORIAS
Proporcionan barreras mecánicas a la entrada de los microbios desde el ambiente
externo.
Producen moléculas microbianas como DEFENSINAS, y los LINFOCITOS presentes
en los epitelios combaten a los microbios.
MONOCITOS Y
NEUTROFILOS
Son fagocitos en sangre que pueden reclutarse RAPIDAMENTE en cualquier lugar
de infección.
Los MONOCITOS que entran en los tejidos y maduran se llaman MACRÓFAGOS.
MACRÓFAGOS RESIDENTES EN TEJIDOS (fagocitos profesionales del cuerpo)
- detectan la presencia de microbios y otras sustancias ofensivas - ingieren (fagocitan) a los invasores y los destruyen.
CÉLULAS DENDRÍTICAS Presentes en los epitelios, los órganos linfoides y la mayoría de los tejidos.
FUNCION Presentación de antígenos Capturan antígenos proteínicos y
muestran los péptidos para que los reconozcan los linfocitos T.
CD tiene una rica colección de receptores que detectan microbios y células dañadas, y
estimulan la secreción de citocinas, mediadores que desempeñan funciones cruciales
en la inflamación y en la defensa frente a los virus.
PARTICIPAN en el inicio de las respuestas inmunitarias innatas , pero, al contrario
que los macrófagos, no participan en la destrucción de los microbios ni otras
sustancias lesivas.
LINFOCITOS NK Proporcionan una protección temprana contra muchos virus y bacterias intracelulares.
MASTOCITOS Pueden producir mediadores de la inflamación.
CELULAS LINFOIDES Células con aspecto de linfocito, pero con características de la inmunidad innata.
INMUNIDAD
INNATA
Mecanismos que están listos
para reaccionar frente a las
infecciones incluso antes de que
ocurran y que han evolucionado
hasta reconocer y combatir
específicamente a los microbios.
PRIMERA LINEA DE DEFENSA
INMUNIDAD
ADPATATIVA
Constan de mecanismos que
estimulan a los microbios y que
son capaces de reconocer
sustancias microbianas o no
microbianas.
SE DESARROLLA DESPUES
DE LA EXPOSICION AL
MICROBIO.
INNATAS
PROTEINAS SOLUBLES Proteínas del SISTEMA DE COMPLEMENTO
son proteínas plasmáticas que
activan los microbios usando las vías alternativas y de la lectina de las respuestas
inmunitarias innatas; en la inmunidad adaptativa se activa mediante los anticuerpos
usando la vía clásica.
LECTINA LIGADORA DE MANOSA Y LA PROTEÍNA C REACTIVA Cubren a los
microbios y promueven la fagocitosis.
SURFACTANTE PULMONAR
proporciona protección contra los microbios
inhalados.
RECEPTORES CELULARES PARA LOS MICROBIOS, PRODUCTOS DE LAS CÉLULAS DAÑADAS Y SUSTANCIAS
EXTRAÑAS
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A MICROORGANISMOS PATOGENOS
Cell que participan en la Inmunidad Innata que pueden reconocer ciertos
componentes microbianos que comparten características.
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS AL DAÑO Reconocen moléculas
liberadas por cell necróticas o dañadas.
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DEL PATRON Se localizan en TODOS los
COMPARTIMIENTOS CELULARES en los que pueden estar presentes los microbios:
los receptores de la membrana plasmática detectan microbios extracelulares, los
receptores endosómicos detectan los microbios ingeridos y los receptores citosólicos
detectan los microbios en el citoplasma.
RECEPTORES DE
TIPO SEÑULO
(TLR; del inglés
Totl-Like Receptors)
En los MAMÍFEROS existen 10 TLR y cada uno reconoce un
grupo diferente de moléculas microbianas.
SE ENCUENTRAN en la membrana plasmática y en las
vesículas endosómicas Todos envían una señal a una vía
común que culmina en la activación de dos grupos de factores
de transcripción:
1) NF- kB estimula lo síntesis y secreción de citocinas y la
expresión de moléculas de adhesión, cruciales para el
reclutamiento y la activación de los leucocitos.
2) los factores reguladores del interferon (IRF)
estimulan la producción de citocinas antivíricas, los
interferones de tipo l.
Las mutaciones con pérdida de función en línea germinal que
afectan a los TLR y a sus vías transmisoras de señales se
asocian a sindormes por inmunodeficiencia
RECEPTORES DE
TIPO NOD Y EL
INFLAMOSOMA
X.EJ: el
reconocimiento de
los cristales de
urato por una clase
de NLR subyace a
la inflamación
asociada a la gota.
Estos receptores
pueden detectar
lípidos y cristales de
colesterol que se
depositan en
cantidades
anómalas en los
tejidos, y la
inflamación
resultante puede
contribuir a la
RECEPTORES TIPO NOD (NLR): Reconocen una amplia
variedad de sustancias, como:
- los productos de las células necrosadas (p. ej., ácido úrico y
ATP liberado)
- los trastornos iónicos (p. ej., pérdida de K')
- algunos productos microbíanos.
Los NLR envían señales a través del INFLAMOSOMA
ACTIVA una enzima (caspasa 1) que escinde una forma
precursora de la citocina IL-1para generar la forma que
tiene la actividad biológica.
La IL-1 es un mediador de la inflamación que recluta
leucocitos e induce la fiebre.
LAS MUTACIONES CON GANANCIA DE FUNCIÓN de uno
de los NLR dan lugar a síndromes con fiebre periódica,
llamados SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS (para
distinguirlos de las enfermedades autoinmunitarias, que se
deben a reacciones de los linfocitos T y B frente a antígenos
propios). Los síndromes autoinflamatorios responden muy
bien al tratamiento con antagonistas de la IL-1.
- Los linfocitos y
otras células implicadas en las respuestas inmunitarias no están fijos en tejidos particulares (como las células de la
mayoría de los órganos del cuerpo), sino que circulan constantemente entre los tejidos linfoides y otros tejidos a
través de la sangre y la circulación linfática VIGILANCIA INMUNITARIA.
- En los ÓRGANOS LINFOIDES, las diferentes clases de linfocitos quedan separadas en diferentes compartimentos
anatómicos, de tal manera que interactúen entre sí solo cuando se vean estimuladas a hacerlo por encuentros con
antígenos u otros estímulos.
Los linfocitos maduros que no se han encontrado con el antígeno frente al cual son específicos se denominan
VIRGENES (sin experiencia inmunológica).
Tras activarse por el reconocimiento de los antígenos y otras señales que se describirán más tarde, los linfocitos se
diferencian en CÉLULAS EFECTORAS , que realizan la función de eliminar los microbios.
Las CÉLULAS DE MEMORIA , que permanecen en un estado de vigilancia y son capaces de reaccionar de forma rápida
y enérgica para combatir al microbio en el caso de que vuelva.
DIVERSIDAD DE LINFOCITOS
Antes de exponerse al antígeno existen linfocitos específicos frente a un gran número de antígenos, y la entrada
de un antígeno activa de forma selectiva a las células específicas frente a él SELECCIÓN CLONAL
Los linfocitos expresan receptores específicos para los antígenos y maduran en células con competencia funcional antes
de exponerse al antígeno. De los linfocitos que tienen la misma especificidad se dice que constituyen un CLON; todos los
miembros de un clon expresan receptores para los antígenos idénticos, que son diferentes de los receptores de todos los
demás clones.
La diversidad de RECEPTORES PARA EL ANTÍGENO se genera mediante la recombinación somática de los genes que
codifican las proteínas del receptor. Todas las células del cuerpo, incluidos los progenitores del linfocito, contienen genes
del receptor para el antígeno en una configuración en línea germinal (heredada], en la que los genes que codifican estos
receptores constan de segmentos separados en el espacio que no pueden expresarse como proteínas.
Durante la MADURACIÓN DEL LINFOCITO (en el timo de los linfocitos T y en la médula ósea de los linfocitos B), es los
segmentos génicos se recombinan en grupos aleatorios y se introducen variaciones en los lugares de recombinación, lo
que forma muchos genes diferentes que pueden transcribirse y traducirse en receptores funcionales para el antígeno.
La enzima de los linfocitos en desarrollo que media la recombinación de estos segmentos génicos es el producto de
RAG·1 y RAG·2 (genes activadores de la recombinación); los defectos hereditarios de las proteínas RAG dan lugar a la
imposibilidad de generar linfocitos maduros.
Es importante señalar que los genes del receptor para el antígeno en línea germinal existen en todas las células del
cuerpo, pero solo los linfocitos T y B contienen los genes recombinados (también llamados reordenados) del receptor
para el antígeno (el receptor del linfocito T (TCR] en los linfocitos T y la inmunoglobulina [Ig] en los linfocitos B). Por ello,
la presencia de genes recombinados del TCR o de la Ig, que puede demostrarse mediante un análisis molecular, es un
marcador de linaje de los linfocitos T o B. Además, debido a que cada linfocito T o B y su descendencia clonal tienen un
reordenamiento único de) ADN (y, por ello, un receptor para el antígeno único), es posible distinguir las proliferaciones
policlonales (no neoplásicas) del linfocito de los tumores linfáticos monoclonales (neoplásicas).
De este modo, EL ANÁLISIS DEL REORDENAMICNTO de los genes del receptor para el antígeno es un ensayo valioso
para detectar tumores derivados de los linfocitos.
LINFOCITOS T
Hay TRES tipos de LT con diferentes funciones.
Los linfocitos T colaboradores estimulan a los linfocitos CD8 para que produzcan anticuerpos y activan a otros
leucocitos (p. ej., fagocitos) para que destruyan a los microbios.
Los linfocitos T citotóxicos (CTL) matan a las células infectadas.
Los linfocitos T reguladores Iimitan las respuestas inmunitarias e impiden las reacciones contra antígenos
propios.
- SE DESARROLLAN en el TIMO a partir de precursores que surgen de
células madre hematopoyéticas.
- Los linfocitos T maduros se encuentran en la sangre, donde constituyen el
60 al 70% de los linfocitos, y en las zonas del linfocito T de los órganos
linfoides periféricos.
- Cada linfocito T reconoce un antígeno específico unido a la célula por
medio de un TCK específico frente al antígeno.
- El TCR consta de un heterodímero ligado por enlaces disulfuro
compuesto de una CADENA POLIPEPTLDICA A Y DE UNA B, cada una
con una REGIÓN VARIABLE (de unión al antígeno) y una región constante.
- El TCR ab reconoce antígenos peptídícos que se presentan en
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
situadas sobre las superficies de las células presentadoras de
antígenos. Al limitar la especificidad de los linfocitos T por los péptídos
mostrados por las moléculas del CPH de la superficie celular, lo que se
llama RESTRINCION POR EL CPH , el sistema inmunitario se asegura de
que los linfocitos T solo vean antígenos asociados a células (p. ej., los
derivados de los microbios presentes en las células o de las proteínas
ingeridas por ellas).
Cada TCR está unido de forma no covalente a seis cadenas polipeptidicas,
que forman el complejo CD3, y al dímero de cadenas El CD3 y las
proteínas son invariantes (es decir, idénticas) en todos los linfocitos T.
Participan en la transducción de señales al linfocito T, que son
desencadenadas por la unión del antígeno al TCR. Junto con el TCR, estas proteínas forman el complejo TCR.
TCR 'Y . Una pequeña población de linfocitos T maduros expresa otro tipo de TCR compuesto de las cadenas
polipeptídicas 'Y y .
- RECONOCE péptidos, lípidos y pequeñas moléculas, sin necesidad de que sean mostrados por proteínas del CPH.
- Tienden a acumularse en las superficies epiteliales, como la piel y la mucosa de las vías djgestiva y urogenital, lo que
indica que estas células son centinelas que protegen contra los microbios que intentan entrar a través de los epitelios.
-LOS LINFOCITOS B expresan otras moléculas que son esenciales para sus respuestas tales como EL RECEPTOR
PARA EL COMPLEMENTO DEL TIPO 2 (CR2, o CD21), que RECONOCE productos del complemento generados
durante las respuestas inmunitarias innatas frente a los microbios, y el CD40, que recibe señales de los linfocitos T
colaboradores.
EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR (VEB) también usa el CR2 como un receptor para entrar e infectar a los linfocitos B.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
-Son las células PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS más importantes para iniciar las respuestas del linfocito T contra
los antígenos proteínicos.
-Tienen numerosas prolongaciones citoplásmicas finas que parecen dendritas.
-Son responsables de su función clave en la presentación del antígeno:
1-Primera, estas células se localizan DEBAJO DE LOS EPITELIOS (el lugar correcto para capturar antígenos), el lugar
frecuente de entrada de los microbios y de antígenos extraños, y en los intersticios de todos los tejidos, donde pueden
producirse antígenos. LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS INMADURAS que están dentro de la epidermis se llaman
CÉLULAS DE LANGERHANS.
2- Segunda, las células dendríticas expresan muchos receptores para capturar y responder a los microbios (y otros
antígenos), como los TLR y las lectinas.
3-Tercera, en respuesta a los microbios LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS son reclutadas en las zonas de linfocitos T de
los órganos linfoides, un lugar ideal para presentar los antígenos a los linfocitos T.
4-Cuarta, LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS expresan cantidades elevadas de CPH y de otras moléculas necesarias para
presentar antígenos a los linfocitos T y activarlos.
CÉLULA DENDRÍTICA FOLICULAR se localiza en los centros germinales de los folículos linfoides del bazo y los
ganglios linfáticos
-Estas células tienen receptores para el Fc de la lgG y receptores para el C3b, y pueden atrapar el antígeno unido a los
anticuerpos o a proteínas del complemento.
-Intervienen en las respuestas inmunitarias humorales al presentar antígenos a los linfocitos B y seleccionar los linfocitos
B que tienen la mayor afinidad por el antígeno, lo que mejora la calidad del anticuerpo producido.
MACROFAGOS
-Forman parte del sistema mononuclear fagocítico.
Los macrófagos que han fagocitado microbios y antígenos proteínicos
PROCESAN los antígenos y presentan fragmentos peptídicos los
linfocitos T.
Por lo tanto, LOS MACRÓFAGOS ACTÚAN como células
presentadoras de antígenos en la activación del linfocito T.
-Son células efectoras clave en ciertas formas de INMUNIDAD
CELULAR , la reacción que sirve para eliminar los microbios
intracelulares. En este tipo de respuesta , los linfocitos T ACTIVAN a
los macrófagos y POTENCIAN su capacidad de matar a los microbios
ingeridos.
-Participan en la fase efectora de la INMUNIDAD HUMORAL. Estos
fagocitan y matan de forma eficiente a los microbios que están
opsonizados por lgG o C3b.
LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES (NK)
-FUNCIÓN es destruir de forma irreversible las células estresadas y anómalas, como las infectadas por virus y las
tumorales.
-Suponen al rededor del 5 al 10% de los linfocitos de la sangre periférica.
-NO EXPRESAN TCR ni lG.
-MORFOLOGICMENTE son algo mayores que los linfocitos pequeños y contienen abundantes gránulos azurófilos.
-PUEDEN MATAR a varias células infectadas por virus y tumorales, SIN LA EXPOSICIÓN PREVIA ni la activación por
estos microbios o tumores Esta capacidad convierte a los linfocitos NK en una línea de defensa temprana contra las
infecciones víricas y tumorales.
-Secretan citocinas como el interferón γ (IFN-y) que ACTIVA a los macrófagos para que DESTRUYAN los microbios
ingeridos, por lo tanto LOS LINFOCITOS NK proporcionan una defensa temprana contra las infecciones microbianas
intracelulares.
-Se usa con frecuencia moléculas de la superficie celular, CD16 y CD56 (de función desconocida) , para identificar a los
linfocitos NK.
-El CD16 es un receptor para el Fc de la lgG y confiere a los linfocitos NK la capacidad de lisar células diana
cubiertas de lgG. Este fenómeno se conoce como CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS
(CCDA ).
LA ACTIVIDAD FUNCIONAL DE LOS LINFOCITOS NK está REGULADA por un equilibrio entre señales procedentes
de RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES ( FIGURA. 6-7 ).
RECEPTORES ACTIVADORES LOS RECEPTORES INHIBIDORES DEL LINFOCITO NK
-El mejor caracterizado es la FAMILIA NKG2D.
-Estos reconocen moléculas de superficie que inducen varios
tipos de estrés, como la infección y el daño del ADN.
-Reconocen moléculas propias de la clase I del CPH, que se
expresan en las células sanas.
-Estos impiden que los linfocitos NK maten células normales.
La infección vírica o la transformación neoplásica POTENCIAN la EXPRESIÓN de ligandos para los receptores
activadores y, al mismo tiempo, REDUCEN la expresión de las moléculas de la clase I del CPH DEBIDO A ELLO, EL
EQUILIBRIO SE INCLINA HACIA LA ACTIVACIÓN, Y LA CÉLULA INFECTADA O TUMORAL MUERE.
LA ACTIVIDAD DE LOS LINFOCITOS NK está regulada por citocinas:
-Como las interleucinas IL-2, IL-15 e ll-12. la IL-2 y la lL-15 estimulan la proliferación de los linfocitos NK,
-Mientras que la IL-12 activa la actividad citolítica y la secreción de IFN--y.
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS (ILC)
-Son poblaciones de linfocitos que CARECEN DE TCR , pero PRODUCEN citocínas similares a las que producen los
linfocitos T.
-Los linfocitos NK se consideran la primera lLC definida. PRODUCEN IFN-y, IL-5, IL-17 e IL-22.
FUNCIONES:
-Defensa temprana contra las infecciones.
-Reconocimiento y eliminación de células estresadas (también llamado VIGILANCIA DEL ESTRÉS ).
-Modelado de la respuesta inmunitaria adaptativa posterior, al proporcionar citocínas que influyen en la diferenciación de
los linfocitos T.
TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
ÓRGANOS LINFOIDES GENERADORES ( PRIMARIOS, O
CENTRALES ), en los que los linfocitos T y B maduran y se
hacen competentes para responder a los antígenos
ÓRGANOS LINFOIDES PERIFÉRICOS (O
SECUNDARIOS ), en los que se inician las respuestas
inmunitarias adaptativas a los microbios.
infección, porque secretan anticuerpos
que son transportados a tejidos
distantes.
MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH): EL SISTEMA DE MUESTRA DE
PÉPTIDOS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
FUNCION es MOSTRAR FRAGMENTOS PEPTÍDICOS DE ANTÍGENOS PROTEÍNICOS para su reconocimiento por
linfocitos T específicos frente al antígeno.
- LAS MOLÉCULAS DEL CPH son fundamentales para el reconocimiento de los antígenos por los Linfocitos T y están
ligadas a muchas enfermedades autoinmunitarias
- LAS MOLÉCULAS DEL CPH se DESCUBRIERON como productos de genes que provocan el rechazo de órganos
trasplantados, y su nombre deriva de su papel en la determinación de la compatibilidad tisular entre los sujetos.
-En los seres humanos, las moléculas del CPH se llaman ANTIGENO LEUCOCITO HUMANO (HLA) PORQUE se
detectaron en un principio en los leucocitos mediante la unión de anticuerpos. Los genes que codifican moléculas del
HLA se agrupan en un pequeño segmento del cromosoma 6 (fig. 6-9).
-EL SISTEMA DEL HLA es muy POLIMÓRFICO esto significa que hay muchos alelos de los genes del CPH (miles)
en los seres humanos, y los alelos del HLA de cada sujeto difieren de los heredados por la mayoría de los demás sujetos
de la población Esto constituye una barrera formidable para el trasplante de órganos.
Los productos de los genes del CPH se clasifican en dos clases principales:
LAS MOLÉCULAS DE LA CLASE I DEL CPH SE EXPRESAN EN TODAS LAS CÉLULAS NUCLEADAS Y EN
LAS PLAQUETAS.
-Son heterodímeros que constan de una cadena polimórfica a, o pesada, ligados de forma no covalente a una proteína
no polimórfica de menor tamaño llamada microglobulina B
-La cadena A, está codificada por tres genes, designados HLA-A, HLA-B y HLA-C, que se disponen muy juntos en el
locus del CPH. La región extracelular de la cadena A, está dividida en tres dominios: A1, A2 y A3.
Las moléculas de la clase I del CPH MUESTRAN PÉPTIDOS QUE DERIVAN DE PROTEÍNAS, COMO ANTÍGENOS
VÍRICOS Y TUMORALES , que se localizan en el citoplasma y suelen producirse en la célula, y los péptidos asociados
a la clase T son reconocidos por LINFOCITOS T CD8.
PROCESO
-Las proteínas citoplásmicas se degradan en los proteosomas y los péptidos se transportan en el RE, donde se unen a
moléculas de la clase I recién sintetizadas.
-Las moléculas del CPH cargadas con el péptido se asocian a la microglobulina B2, para formar un trímero estable
que se transporta a la superficie celular.
-El dominio A3 no polimórfico de las moléculas de la clase l del CPH tiene una zona de unión para el CD8 y, por tanto,
los complejos péptido-clase I son RECONOCIDOS POR LOS LINFOCITOS T CD8 +, que actúan como CTL.
-En esta interacción, los TCR reconocen al complejo CPH-péptido y la molécula CD8, que actúa como correceptor, se
une a la cadena pesada de la clase l.
Dado que los linfocitos T CD8+ reconocen los péptidos solo si se los presentan en un complejo con las moléculas de
la clase I del CPH, se dice que LOS LINFOCITOS T CD8+ ESTÁN RESTRINGIDOS POR LA CLASE L.
- FUNCIONES IMPORTANTES DE LOS CTL CD8+ es eliminar los virus, que pueden infectar a cualquier célula
nucleada, y los tumores, que pueden surgir de cualquier célula nucleada, tiene sentido que todas las células
nucleadas expresen moléculas de la clase I del H LA y puedan ser evaluadas por los linfocitos T CD8+.
LAS MOLECULAS DE CLASE II DEL CPH están codificadas en una región llamada HLAD, que tiene tres
subregiones: HLADP, HLADQ y HLADR.
-Cada molécula de la clase II es un heterodímero que consta de una cadena A y una cadena B asociadas mediante
enlaces no covalentes, ambas polimórficas.
-las moléculas de la clase II del CPH presentan antígenos que se INTERIORIZAN EN VESÍCULAS Y QUE SUELEN
DERIVAR DE MICROBIOS EXTRACELULARES Y PROTEÍNAS SOLUBLES.
-Como los linfocitos T CD4+ pueden reconocer antígenos solo en el contexto de moléculas propias de la clase Il, se
les denomina RESTRINGIDOS POR LA CLASE II DEL CPH. AL CONTRARIO QUE LAS MOLÉCULAS DE LA
CLASE I , las moléculas de la clase II del CPH se expresan, sobre todo, en las CÉLULAS QUE PRESENTAN
ANTÍGENOS INGERIDOS Y RESPONDEN A LA AYUDA DE LOS LINFOCITOS T (MACRÓFAGOS, LINFOCITOS B
Y CÉLULAS DENDRÍTICAS).
LAS MOLÉCULAS DEL CPH desempeñan varias funciones clave en la regulación de las respuestas inmunitarias
mediadas por los linfocitos T:
PRIMERO , debido a que diferentes péptidos antigénicos se unen a
diferentes moléculas del CPH, de ahí deriva que un sujeto organice
una respuesta inmunitaria contra un antígeno proteínico solo si
hereda los genes de esas moléculas del CPH que puedan unirse a
los péptidos derivados del antígeno y presentarlo a los linfocitos T.
LAS CONSECUENCIAS DE HEREDAR UN GEN DEL CPH dado
(por ejemplo, clase II) dependen de la naturaleza del antígeno unido
por la molécula de la clase 1 1. Por ejemplo, si el antígeno es un
péptido procedente del polen de la ambrosía, el sujeto que expresa
moléculas de la clase II capaces de unirse al antígeno tendrá una
tendencia genética a sufrir reacciones alérgicas contra el polen.
Por el contrario, una capacidad heredada de unirse a un péptido
bacteriano puede proporcionar resistencia a la infección al inducir
una respuesta protectora de anticuerpos.
SEGUNDO , al segregar los antígenos citoplásmicos
y los interiorizados, las moléculas del CPH aseguran
que se organice una respuesta inmunitaria
correcta contra diferentes microbios: muerte
mediada por CTL de las células que albergan los
microbios citoplásmicos y activación de anticuerpos
y del macrófago mediadas por el linfocito T
colaborador para combatir los microbios
extracelulares.
CITOCÍNAS: MOLÉCULAS MENSAJERAS DEL SISTEMA INMUNITARIO
En la inducción y regulación de las respuestas inmunitarias participan múltiples interacciones entre LINFOCITOS,
CÉLULAS DENDRÍTICAS, MACRÓFAGOS, OTRAS CÉLULAS INFLAMATORIAS (p. ej., neutrófilos) Y CÉLULAS
ENDOTELIALES.
Muchas interacciones y funciones celulares de los leucocitos están mediadas por proteínas secretadas llamadas
CITOCINAS.
- Las citocinas cuya estructura molecular se ha definido se denominan INTERLEUCINAS , porque median las
comunicaciones entre los leucocitos. La mayoría de estas citocinas actúan sobre las células que las producen (acciones
autocrinas) o sobre células vecinas (paracrinas), y pocas veces a distancia (endocrinas).
Incluso antes de que los antígenos de un microbio sean reconocidos por los linfocitos T y B, el microbio desencadena
una respuesta inmunitaria innata por medio de su reconocimiento por los receptores de reconocimiento del patrón; este
encuentro es LA PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA Y TAMBIÉN SIRVE PARA ACTIVAR LA INMUNIDAD ADAPTATIVA.
En el caso de la inmunización con un ANTÍGENO PROTEÍNICO, se administran imitadores de microbios, llamados
ADYUVANTES , con el antígeno, que estimulan las respuestas inmunitarias innatas. Durante la RESPUESTA INNATA , el
microbio o el adyuvante activan a las células presentadoras de antígenos para que expresen moléculas llamadas
COESTIMULADORES , y secreten citocinas que estimulen la proliferación y diferenciación de los linfocitos T.
- LOS PRINCIPALES COESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T SON LAS PROTEÍNAS B7 (CDSO Y CD86), que
se expresan en las células presentadoras de antígenos y son reconocidas por el receptor CD28 presente en los linfocitos
T vírgenes.
-De este modo, el antígeno («señal 1») y las moléculas coestimuladoras producidas durante las respuestas inmunitarias
innatas frente a los microbios («señal 2») ACTÚAN DE FORMA COOPERATIVA para activar a los linfocitos específicos
frente al antígeno. La necesidad de la señal 2 desencadenada por el microbio asegura que sean los microbios los que
induzcan la respuesta inmunitaria adaptativa y no sustancias inocuas. En las respuestas inmunitarias a los tumores y los
trasplantes, la «señal 2» pueden proporcionarla sustancias liberadas de las células necrosadas. (FIGURA 6-5)
Inmunidad celular: activación de linfocitos T y
eliminación de los microbios intracelulares
Los linfocitos T vírgenes se activan por el antígeno y los
coestimuladores en órganos linfoides periféricos, proliferan
y se diferencian en células efectoras migrando al lugar
donde está el antígeno. Los linfocitos T CD4+ secretan IL-
y expresan receptores para IL-2. La IL-2 es un factor de
crecimiento que estimula la proliferación de linfocitos T,
aumentando el # de linfocitos frente al antígeno. La función
de T Hesta mediada por la acción del ligando CD
(CD40L) y de las citocinas, ya que cuando los LT CD4+
colaboradores reconocen los antígenos mostrados por
macrófagos o linfocitos B, los linfocitos T expresan CD40L
que se une a CD40 situado en macrófagos y linfocitos B, y
así activa a los Th.
Algunos LT CD4+ se diferencian en células efectoras que secretan citocinas y realizan diferentes funciones.
Los LTH 1 secretan INF-γ, activador de
macrófagos. La activación de CD40 y de
INF-γ da lugar a la activación clásica del
macrófago, lo que conduce a la destrucción
de los microbios ingeridos.
Los LT H
2 producen IL-4, que estimula a los
linfocitos B a diferenciarse en células
plasmáticas secretoras de IgE, e IL-5, que
activa a eosinófilos. Los eosinófilos y
mastocitos se unen a microbios cubiertos de
IgE (como helmintos) y los eliminan. LT 2 H
induce la vía alternativa de activación del macrófago (reparación tisular y fibrosis).
Los LT 17 H
reclutan neutrófilos y monocitos, que destruyen bacterias extracelulares y hongos, y participan en
ciertas enfermedades inflamatorias.
Los LT CD8+ se diferencian en CTL que matan a células con microbios en su citoplasma. Al destruir la célula infectada,
los CTL eliminan los reservorios de la infección.
Inmunidad humoral: activación de linfocitos B y eliminación de microbios extracelulares
Tras la activación, los linfocitos B proliferan y se diferencian en células plasmáticas que secretan Ac con diferentes
funciones. Hay Ac dependientes de linfocitos T para la respuesta ante Ag. Para ello:
- Los linfocitos B ingieren Ag proteínicos en las vesículas, los degradan y muestran los péptidos a las moléculas de
clase II del CPH para que sean reconocidos por los T H.
- Los T Hse activan, expresan CD40L y secretan citocinas, estimulando a los linfocitos B.
Si los Ag polisacáridos y lipídicos no son reconocidos por los linfocitos T, sus epítopos se unen a moléculas de receptores
para el Ag en cada linfocito B, y se inicia el proceso de activación del linfocito B. Por lo tanto es independiente de T.
Estas últimas son simples, pero las respuestas dependientes de T presentan cambio de isotipo de Ig y maduración de la
afinidad, lo que exige la ayuda de linfocitos T.
La célula plasmática deriva de un linfocito B estimulado por el Ag y secreta Ac que reconocen ese Ag unido al
BCR. Los polisacáridos y lípidos estimulan la secreción, sobre todo, de IgM. Los Ag, en virtud de T H, inducen la
producción de Ac de diferentes isotipos (IgG, IgA, IgE). El cambio de isotipo lo inducen INF-γ e IL-4.
Los T inducen producción de Ac con afinidad alta al Ag. Este proceso se llama , la H
maduración de la afinidad
cual mejora la calidad de la respuesta humoral.
Estos dos se producen en los centros germinales, que están formados por linfocitos B en proliferación, dado que algunos
linfocitos B activados migran a los folículos y forman centros germinales. Aquellos linfocitos T que residen en los centros H
germinales se denominan linfocitos T colaboradores foliculares (T FH
Ataque de la respuesta inmunitaria humoral contra microbios
Los Ac neutraliza n a los microbios ya que se unen a estos e impiden que infecten a las células.
Los IgG cubren ( opsonizan ) a los microbios y los digieren para ser fagocitados, ya que los fagocitos (neutrófilos y
macrófagos) expresan receptores para las colas Fc de la IgG.
La IgG e IgM activan el sistema de complemento por la vía clásica , y los productos del complemento promueven la
fagocitosis y la destrucción de los microbios.
Funciones de Ac en lugares anatómicos específicos: La IgA se secreta en los epitelios mucosos y neutraliza a los
microbios en la luz de los tubos respiratorio y digestivo, entre otros. La IgG se transporta a través de la placenta y
protege al recién nacido hasta que su sistema inmunitario madure. IgE y eosinófilos matan parásitos, mediante
liberación del contenido de los gránulos del eosinófilo que es toxico para gusanos. Debido que Th2 estimula la
producción de IgE y activa eosinófilos, este actúa en respuesta a helmintos.
Semivida de IgG: 3 semanas. Las células plasmáticas que se generan en los centros germinales, migran a la medula
ósea y viven allí por meses o años secretando continuamente Ac.
Trastornos mediados por anticuerpos (Hipersensibilidad tipo II): Las IgG e IgM secretados dañan las células
al promover su fagocitosis o lisis y deteriorar los tejidos al inducir inflamación. Los Ac pueden interferir con las
funciones celulares y causar enfermedad sin dañar tejidos.
Trastornos mediados por inmunocomplejos (Hipersensibilidad tipo III): Las IgG e IgM se unen a Ag
presentes en la circulación, y los complejos Ag-Ac se depositan en los tejidos e inducen inflamación. Los
leucocitos liberados (neutrófilos y monocitos) producen daño tisular al liberar enzimas lisosómicas y generar
radicales libres tóxicos.
Trastornos inmunitarios celulares (Hipersensibilidad tipo IV): Los linfocitos T sensibilizados (T H1, T H 17 y
CTL) causan lesión tisular. Los T 2 no hacen parte de este tipo. H
Hipersensibilidad inmediata (tipo I)
Reacción inmunitaria rápida que se produce en un sujeto previamente sensibilizado, y causa la unión de un Ag con IgE
que está en la superficie de los mastocitos. Se denominan alergia, y los Ag que la desencadenan alérgenos.
Puede ocurrir como una:
Reacción sistémica: Suele seguir a una inyección de un Ag en un sujeto sensibilizado (ej, picadura de abeja) o
por la ingestión de un Ag (ej, alérgenos al cacahuate). El paciente, en min, puede entrar en estado se choque,
que puede ser mortal.
Reacción local: Varían dependiendo de la puerta de entrada del Ag. Pueden formar un exantema cutáneo
localizado o ampollas (alergia cutánea, habones), secreción nasal y conjuntival (rinitis y conjuntivitis alérgica),
fiebre del heno, asma bronquial o gastroenteritis alérgica (alergia a alimentos).
Fases de la hipersensibilidad tipo I locales:
Reacción inmediata: Se caracteriza por vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y, dependiendo de la
localización, espasmo del músculo liso o secreción glandular. Suelen evidenciarse a los min de la exposición al alérgeno
y desaparecen en horas.
Fase tardía: Se establece 2 a 24 h más tarde sin la exposición al Ag y puede durar varios días (ej, rinitis alérgica y asma
bronquial). Se caracteriza por infiltración de los tejidos con eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y LT CD4+,
destrucción tisular (lesión de células epiteliales mucosas).
La mayoría de trastornos por hipersensibilidad inmediata se deben a la respuesta excesiva de T H2, estimulando la
producción de IgE y promueve la inflamación. Si es mediada por T H2 sigue este proceso:
1. Activación de los linfocitos T H2 y producción de IgE
- Presentación del Ag a los linfocitos T CD4+ colaboradores vírgenes, mediante las
células dendríticas. Solo algunos Ag ambientales desencadenan fuertes
respuestas T 2, actuando como alérgenos. H
- Los linfocitos T se diferencias en T H 2 en respuesta al Ag y otros estímulos (ej,
citocina IL-4).
- Los linfocitos T H 2 secretan citocinas como la IL-4, IL-5 y la IL-13. La IL-4 actúa
sobre linfocitos B para estimular el cambio de clase a la IgE y promueve el
desarrollo de más linfocitos T H2. La IL-5 participa en el desarrollo y activación de
eosinófilos (efectores importantes en la hipersensibilidad tipo I). La IL-13 aumenta
la producción de IgE y actúa sobre células epiteliales estimulando la secreción de
moco. Los linfocitos T 2 (como mastocitos y células epiteliales) producen H
quimiocinas que atraen más T 2 y leucocitos H
2. Sensibilización y activación de mastocitos
Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea, se distribuyen ampliamente
en tejidos, abundan cerca de vasos, nervios y tejidos subepiteliales, por eso la reacción
a menudo acurre en estos lugares. Tienen gránulos citoplásmicos rodeados de
membrana, y contienen mediadores con actividad biológica, proteoglucanos ácidos que se unen a pigmentos básicos
(azul de toluidina). Los mastocitos (y basófilos) se activan por entrecruzamiento de receptores de alta afinidad para
el Fc de la IgE, también se activan por los componentes del sistema de complemento C5a y C3a (simulan la
anafilaxia) que se unen a receptores situados en el mastocito. Otros secretagogos de mastocitos: quimiocinas (IL-8),
fármacos (codeína y morfina), adenosina, melitina (presente en veneno de abeja) y estímulos físicos (calor, frío, luz
solar).
Los basófilos presentan gránulos citoplásmicos, como los mastocitos, pero no se encuentran en tejidos, sino que
circulan en la sangre. Y pueden reclutarse en el sitio de la inflamación.
Los mastocitos y basófilos expresan un receptor de afinidad alta, F RI, específico para Fc de la IgE. CƐ
Los
mastocitos cubiertos de IgE están sensibilizados , ya que son sensibles al encuentro posterior con el Ag. Cuando
un mastocito, cargado con IgE producido en la 1ra interacción con el Ag, se expone al mismo Ag, la célula se activa y
libera los mediadores responsables de las características clínicas de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Activación del mastocito:
Ag se une a IgE de los mastocitos.
Ag multivalentes se unen a IgE adyacentes y los entrecruzan.
Los receptores F RI se juntan, lo que activa vías de señales de transducción. CƐ
Estas señales llevan a la producción de mediadores responsables de los primeros síntomas y ponen en mvto
acontecimientos que dan lugar a la reacción tardía.
Mediadores de la hipersensibilidad inmediata
La activación del mastocito lleva a su desgranulación, con la expulsión de mediadores preformados (primarios), y la
síntesis nueva y liberación de mediadores secundarios, como productos lipídicos y citocinas.
Mediadores preformados: Se dividen en 3 categorías
Aminas vasoactivas: La más importante es la histamina, produce
contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular e
incremento de la secreción de moco por las glándulas nasales,
bronquiales y gástricas.
Enzimas: Están en la matriz del gránulo y son las proteasas neutras
(quimas, triptasa) e hidrolasas ácidas. Estás producen daño tisular y
generación de cininas y componentes activados del complemento.
Proteoglicanos: Como la heparina, anticoagulante, y el sulfato de
condroitina. Sirven para empaquetar y almacenar las aminas en los
gránulos.
a) Mediadores lipídicos. Los principales son los derivados del AA. Las
reacciones en las membranas del mastocito conducen a la activación de
fosfolipasa A2 (convierte los fosfolípidos de la membrana en AA). A partir
de AA se producen leucotrienos y prostaglandinas.
Leucotrienos: C4 y D 4 son sustancias vasoactivas y espasmógenas.
Generan un mayor aumento de la permeabilidad vascular y de la
contracción del músculo liso comparado con la histamina. El leucotrieno
B4 es quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y monocitos.
Prostaglandina D2. Producido por mastocitos y causa broncoespasmo y
aumento de la secreción de moco.
Factor activador de plaquetas (PAF). Es producido por mastocitos, pero no deriva de AA. Produce agregación
plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación.
b) Citocinas. Producidos por mastocitos. Entre ellas están: TNF, IL-1 y quimiocinas, que promueven el reclutamiento
de leucocitos (típico de la reacción de fase tardía), IL-4 que amplifica la respuesta de T 2. H
Las células inflamatorias que reclutan estos TNF y quimiocinas, aumentan la fuente de citocinas y factores
liberadores de histamina lo que causa mayor desgranulación del mastocito.
Estos mediadores son responsables de las manifestaciones de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La
histamina y leucotrienos se liberan rápido y son responsables de las intensas reacciones inmediatas caracterizadas por
edema, secreción de moco y espasmo del músculo liso. Las citocinas, quimiocinas, determinan la respuesta de fase
A. Opsonizacion y
fagocitosis. La
fagocitosis
destruye las
células revestidas
por anticuerpos; las
células
opsonizadas por
anticuerpos IgG,
son reconocidos por
los receptores FC del
fagocito, además,
cuando los IgG o IgM
se depositan sobre
superficies de las
células, pueden
activar el sistema de
complemento por la
vía clásica , la cual
genera C3b y C4b, que
se depositan en las
superficies celulares y
reconocen los fagocitos
que expresan
receptores para estas
proteínas y se produce
la fagocitosis. la
activación del
complemento activa el Complejo de ataque a membrana y de este modo las celulas se lisan.
La destruccion mediada por anticuerpos también pueden tener lugar mediante la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo (CCDA) ; en el cual las celulas opsonizadas con IgG son lisadas por linfocitos NK y
macrófagos , esta lisis celular procede sin fagocitosis
-> La destrucción celular mediada por anticuerpos y la fagocitosis ocurren en las siguientes situaciones
i) Reacciones transfusionales, en las que las células de un donante incompatible reaccionan con el anticuerpo
ii) Enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal), los anticuerpos IgG antieritrociticos de la
madre atraviesan la placenta y destruyen eritrocitos fetales
iii) Anemia hemolítica, agranulocitosis y trombocitopenia autoinmunitaria (la persona produce Ac contra sus cell
sanguíneas)
iv) Reacciones a fármacos, en las que el fármaco actúa como ‘hapteno’ y se unen a los eritrocitos y se producen
Ac contra el complejo fármaco-proteina.
B. Inflamación. Cuando se depositan Ac en los tejidos fijos como las membranas basales y la MEC la lesión
resultante se debe a una inflamación. Estos Ac activan el complemento y producen sustancias quimiotacticas
C5a, que dirigen la migración de los leucocitos PMN y monocitos, anafilotoxinas, C3a Y C5a que incrementan la
permeabilidad vascular. Se activan los leucocitos por la unión a C3b y Fc y esto induce a la formación de
enzimas lisosomicas, ERO, proteasas, colágeno y elastina, todas estas destruyen los tejidos.
C. Disfunción celular. Los anticuerpos dirigidos contra los receptores de superficie celular deterioran o alteran
la regulación de su función sin causar ninguna lesión celular ni inflamación. Por ejemplo en la miastenia grave los
Ac
reactivos contra los receptores de la acetilcolina en las placas motoras terminales de los músculos esqueléticos
bloquean la trasmisión neuromuscular y causan debilidad muscular. en la enfermedad de Graves el Ac estimula
la función celular y produce hipertiroidismo.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)
Los complejos Ac-Ag producen daño tisular al desencadenar la inflamación
en zonas de depósito. La reacción inicia con la unión Ac-Ag en la
circulación y se crean inmunocomplejos que se depositan en las paredes
vasculares (con menor frecuencia los complejos Ac-Ag pueden formarse en
lugares donde el Ag esta plantado, llamados inmunocomplejos in situ ). Los
antígenos que forman los inmunocomplejos pueden ser:
- Exogenos : como una proteína extrala que se inyecta o un microbio
infeccioso
- Endogenos : si el sujeto produce anticuerpos contra antígenos
propios (autoinmunidad)
Las enfermedades por inmunocomplejos tienden a ser sistémicas, pero a
menudo afectan sobre todo al riñon (glomerulonefritis), las articulaciones
(artritis) y los pequeños vasos sanguíneos (vasculitis)
Enfermedad por inmunocomplejos sistémica
La enfermedad del suero aguda es el prototipo de enfermedad sistémica
por inmunocomplejos; fue una secuela de la administración de sueros
extraños (suero de caballos inmunizados contra la difteria). La patogenia de
las enfermedades sistémicas por inmunocomplejos puede dividirse en tres
fases:
- Formación de inmunocomplejos. La introducción de un Ag proteínico desencadena una rta inmunitaria y se
producen Ac, habitualmente después de 1 semana de la inyección de la proteína. Estos Ac se liberan a la sangre
