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Robbins/patologia-cap 2-
Inflamación y reparación celular
La inflamación es una respuesta defensiva del huésped ante agentes invasores extraños y
tejido necrótico. Por sí misma, también puede ser capaz de ocasionar lesiones tisulares. El
objetivo de la reacción inflamatoria es localizar los leucocitos y las proteínas plasmática en el
foco de infección o daño tisular.
- Los principales componentes de la inflamación son: una reacción vascular y una respuesta
celular; ambas se activan gracias a mediadores derivados de proteínas plasmáticas y diversas
células.
- Los pasos de la respuesta inflamatoria se pueden recordar como las cinco R:
- La evolución de la inflamación aguda puede ser eliminación del estímulo nocivo, seguida de una reducción de la reacción y reparación del tejido lesionado o de daño persistente con inflamación crónica. -Entre las manifestaciones externas de la inflamación, que con frecuencia se conocen como sus signos cardinales, se encuentran el calor, el eritema (rubor), la tumefacción (tumor), el dolor y la pérdida de función. La inflamación puede ser aguda o crónica.
- reconocimiento del agente lesivo;
- reclutamiento de los leucocitos;
- retirada del agente;
- regulación (control) de la respuesta,
- resolución (reparación).
La aguda aparece de forma rápida y dura poco, en general de unos pocos minutos a unos días; se caracteriza por la exudación de proteínas plasmáticas y líquido, y por la acumulación, predominantemente, de leucocitos. La inflamación crónica puede ser más insidiosa, dura más tiempo (días a años), y se caracteriza por la presencia de linfocitos y macrófagos con proliferación vascular y fibrosis (cicatriz) asociadas. Inflamación Aguda permite la llegada rápida de leucocitos y proteínas plasmáticas al lugar de la lesión. Cuando llegan, los leucocitos eliminan los invasores e inician el proceso de digestión para liberarse de los tejidos necróticos Tiene dos componentes fundamentales:
- Cambios vasculares: vasodilatación (alteraciones en el calibre de los vasos q incrementan el flujo de sangre). aumento de la permeabilidad vascular (cambios en la pared vascular que permiten la salida de proteínas plasmáticas). Además, las células endoteliales se activan, lo que aumenta la adhesión de los leucocitos y permite su migración a través de la pared vascular.
- Acontecimientos celulares : reclutamiento celular (migración de los leucocitos hacia el foco de la lesión) activación de leucocitos , permite eliminar el agente lesivo. Princp neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares). Estímulos para la inflamación aguda Se pueden activar mediante distintos estímulos: Infecciones: bacterianas, fúngicas, víricas, parasitarias. traumatismos (cerrados o penetrantes) -agentes físicos y químicos dañan las células huésped e inducen reacciones inflamatorias necrosis tisular isquemia, y agresiones físicas y químicas Cuerpos extraños Las reacciones inmunitarias (también llamadas reacciones de hipersensibilidad Reconocimiento de los microbios, de las células necróticas y de sustancias extrañas Los fagocitos, las células dendríticas y muchas otras células, como las epiteliales, expresan “receptores de reconocimiento de patrones” que están diseñados para percibir la presencia de patógenos infecciosos y sustancias liberadas por las células muertas y microbios. Los receptores de tipo Toll (TLR) : Existen 10 TLR que reconocen los productos bacterianos (como endotoxinas y ADN bacteriano), virus (ARN de doble cadena) y otros patógenos. Se localizan en las membranas plasmáticas y los endosomas, pueden detectar microbios extracelulares y digeridos. Son complementados por moléculas censoras. De forma que aportan defensas contra todas las clases de patógenos infecciosos. El reconocimiento de los microbios por estos receptores activa factores de transcripción que estimulan la producción de proteínas secretadas y de membrana (mediadores de la inflamación, citocinas antivíricas (interferones), y proteínas que inducen la activación de los linfocitos.
Mecanismos que pueden contribuir al aumento de la permeabilidad vascular en las reacciones
inflamatorias agudas:
-Contracción de las células endoteliales: La contracción de las células endoteliales tiene lugar rápidamente tras la unión de histamina, bradicinina, leucotrienos y otros mediadores a receptores específicos (dura 15-30min). Se puede observar una retracción más lenta y prolongada de las células endoteliales en relación con cambios del citoesqueleto, inducida por algunas citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina 1 (puede tardar 4-6h y persiste 24h o más). -La lesión endotelial determina la extravasación vascular porque produce necrosis y desprendimiento de células endoteliales. En la mayor parte de los casos, la extravasación comienza inmediatamente después de la lesión y persiste varias horas (o días) hasta que los vasos lesionados sufren trombosis o son reparados. Las células endoteliales pueden resultar dañadas como consecuencia de la acumulación de leucocitos a lo largo de la pared del vaso. Los leucocitos activados liberan muchos mediadores tóxicos que pueden provocar lesiones o desprendimiento endotelial. -El aumento de la transcitosis de proteínas por una vía vesicular intracelular hace que la permeabilidad de las vénulas sea mayor, sobre todo tras la exposición a determinados mediadores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La transcitosis se produce a través de unos canales formados por la fusión de vesículas intracelulares -Extravasación desde los vasos sanguíneos neoformados. La reparación tisular implica la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia). Estos brotes vasculares siguen siendo permeables hasta que las células endoteliales que proliferan maduran lo suficiente como para formar uniones intercelulares. Respuestas de los vasos linfáticos: En la respuesta inflamatoria participan también los vasos linfáticos. En la inflamación se produce un aumento del flujo de linfa, que contribuye a drenar el líquido de edema, los leucocitos y los restos celulares del espacio extravascular. En las reacciones inflamatorias graves pueden transportar el agente lesivo y contribuir a su diseminación. Los linfáticos pueden sufrir una inflamación secundaria (linfangitis), que es posible que también afecte a los ganglios de drenaje (linfadenitis). Los ganglios inflamados suelen estar aumentados de tamaño por la hiperplasia de los folículos linfoides. Acontecimientos celulares: reclutamiento y activación de los leucocitos Una importante función de la respuesta inflamatoria es aportar leucocitos al lugar de la lesión y activarlos. Reclutamiento de Leucocitos Los leucocitos normalmente fluyen con rapidez por la sangre, pero ante la inflamación se detienen en el lugar donde se encuentra el agente lesivo o el foco de daño tisular (localizados fuera de los vasos).
- Fagocitosis de las partículas: implica 1) reconocimiento y unión de la partícula al leucocito responsable de su ingestión; 2) engullimiento, con la consiguiente formación de una vacuola fagocítica, y 3) destrucción y degradación del material ingerido. Los leucocitos se unen e ingieren los microorganismos y células muertas mediante receptores de superficie específicos. Estos receptores reconocen a las opsoninas (anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina G), que reciben los microbios y los dirigen para la fagocitosis (opsonización). Estas se ligan a antígenos de la superficie microbiana, productos de degradación de la proteína del complemento C3 y lectinas que ligan hidratos de carbono plasmáticos llamadas colectinas. Los leucocitos expresan receptores para las opsoninas que facilitan una rápida fagocitosis de los microbios revestidos. Entre estos receptores están el receptor Fc para las IgG (llamado FcgRI), los receptores 1 y 3 del complemento (CR1 y CR3, respectivamente) para los fragmentos del complemento y C1q para las colectinas. La unión de las
partículas opsonizadas a estos receptores estimula su engullimiento e induce la activación celular, que promueve la degradación de los microbios ingeridos. Durante el engullimiento, se extienden seudópodos alrededor del objeto, hasta formar una vacuola fagocítica, Luego, la membrana de la vacuola se fusiona con la de un gránulo lisosómico, lo que permite la descarga del contenido de los gránulos dentro del fagolisosoma. Destrucción y degradación de los microbios fagocitados. La culminación de la fagocitosis de los microbios es la destrucción y degradación de las partículas ingeridas. La producción de sustancias microbicidas (ERO y enzimas lisosómicas) en los lisosomas y la fusión de los lisosomas con los fagosomas permite la exposición de las partículas ingeridas a los mecanismos destructivos de los leucocitos. Secreción de sustancias microbicidas : Los leucocitos secretan el contenido de los gránulos de los lisosomas hacia el medio extracelular mediante la vacuola fagocítica, que, puede permanecer abierta de forma temporal al exterior antes de que se complete el cierre del fagolisosoma. Si las células encuentran materiales que no pueden ingerir con facilidad, como inmunocomplejos, produce una potente activación de los leucocitos para la liberación de enzimas lisosómicas hacia el tejido. Estas enzimas pueden ser nocivos para la membrana del fagolisosoma. -La secuencia de acontecimientos durante el reclutamiento de los leucocitos desde la luz vascular al espacio extravascular incluye: 1) Marginación y rodamiento: Mientras la sangre fluye desde los capilares a las vénulas, las células circulantes son barridas por el flujo laminar contra la pared del vaso. Los eritrocitos se suelen desplazar con más rapidez que los leucocitos, son empujados de la columna axila central para interactuar con las células endoteliales de revestimiento, sobre todo en estasis. Este proceso de acumulación de los leucocitos en la periferia de los vasos se llama marginación. Si las células endoteliales son activadas por las citocinas y otros mediadores, expresan moléculas de adhesión, a las cuales se unen de forma laxa los leucocitos. Estas células se unen y se separan, comenzando a rodar sobre la superficie endotelial, en el proceso llamado rodamiento. Las interacciones débiles y temporales implicadas en este fenómeno vienen mediadas las selectinas. Las selectinas son receptores expresados en los leucocitos y el endotelio, y contienen un dominio extracelular que se liga a los azúcares (por eso parte del nombre es lectina). Los tres miembros de esta familia son la E-selectina (llamada también CD62E), se expresa en células endoteliales; la P-selectina (CD62P), expresada en plaquetas y el endotelio, y la L-selectina (CD62L) de la superficie de leucocitos. Las selectinas se unen a oligosacáridos con residuos sialil que se unen a las glucoproteínas similares a la mucina de distintas células. 2) Adhesión : el siguiente paso de la reacción de los leucocitos, que es una adhesión firme a la superficie endotelial, mediado por la interacción entre las integrinas de la superficie de los leucocitos y los ligandos en las células endoteliales. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas secretadas por células en los focos de inflamación y se expresan en la superficie endotelial Cuando los leucocitos adheridos se encuentran con las quimiocinas expresadas, las células se activan, y sus integrinas sufren cambios de conformación y se agregan juntas, lo que las convierte en formas de alta afinidad. Al mismo tiempo el TNF y la IL-1 activan las células endoteliales para aumentar la expresión de los ligandos para las integrinas. Entre estos ligandos están las moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), que se une al antígeno asociado a la función de las integrinas del leucocito 1 (LFA-1) y el antígeno de los macrófagos 1 y la molécula de adhesión de las células vasculares 1 (VCAM-1), que se une al antígeno muy tardío de las integrinas 4.
- Resolución: regeneración y reparación. Cuando la lesión tisular es escasa o nula o cuando el tejido lesionado puede regenerarse. Antes de que empiece el proceso de resolución, se debe terminar la respuesta inflamatoria aguda. Ello implica la neutralización, la degradación enzimática o la reducción de la cantidad de los distintos mediadores químicos; la normalización de la permeabilidad vascular, y la interrupción de la migración de los leucocitos, con la consiguiente muerte (por apoptosis) de los neutrófilos extravasados. Además, los leucocitos empiezan a producir mediadores que inhiben la inflamación. Los restos necróticos, el líquido de edema y las células inflamatorias son limpiados por los fagocitos y el drenaje linfático, eliminando así los restos. Los leucocitos secretan citocinas, que inician el posterior proceso de reparación, que producen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos dentro del tejido lesionado para aportar nutrientes; los factores de crecimiento estimulan la proliferación de fibroblastos y el depósito de colágeno para rellenar los defectos, y las células residuales del tejido proliferan para recuperar su integridad estructural.
- La inflamación crónica puede seguir a la aguda cuando el agente agresor no se elimina o puede aparecer desde el principio de la lesión (p. ej., en las infecciones víricas o en las respuestas inmunitarias frente a los autoantígenos). En función la lesión tisular inicial y persistente, la inflamación crónica puede evolucionar a una recuperación de la estructura y función normales o bien ocasionar cicatrices.
- La cicatrización es un tipo de reparación que se produce tras una destrucción importante de un tejido o cuando la inflamación afecta a tejidos que no pueden regenerar, en los que el tejido lesionado es ocupado por tejido conjuntivo. Patrones morfológicos de la inflamación aguda Las reacciones vasculares y celulares características de la inflamación aguda se traducen en el aspecto morfológico de la reacción. La gravedad de la respuesta inflamatoria, la causa específica y el tejido concreto que se afecta.
- Una úlcera es un defecto local o excavación de la superficie de un órgano o tejido, debido a la descamación de las células necróticas e inflamatorias. La ulceración solo se produce cuando la necrosis del tejido y la inflamación secundaria se localizan sobre una superficie o cerca de la misma. Al hacerse crónicas las úlcera cicatrizan, con acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.
- La inflamación serosa se caracteriza por la extravasación de un líquido acuoso, relativamente pobre en proteínas, que, en función del lugar de la lesión, deriva del plasma o de las secreciones de las células mesoteliales que revisten las cavidades pleural, peritoneal o pericárdica. La presencia de líquido en una cavidad serosa se llama derrame.
- La inflamación fibrinosa es consecuencia de lesiones más graves, que producen una mayor permeabilidad vascular lo que se traduce en la salida por la barrera endotelial de moléculas más grandes. Histológicamente, la acumulación extravascular de fibrina aparece como una red eosinófila de hebras y, en ocasiones, como un coágulo amorfo El exudado fibrinoso es característico de la inflamación en las cubiertas de las cavidades corporales, como las meninges, el pericardio o la pleura. Culmina en una cicatriz que puede tener importantes consecuencias clínicas.
- Inflamación supurativa (purulenta). Estos procesos se manifiestan por la acumulación de grandes cantidades de exudado purulento (pus) constituido por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Los abscesos son acumulaciones focales de pus que se pueden deber a gérmenes piógenos de un tejido o a una infección secundaria de focos necróticos. Los abscesos típicos tienen una región central en su mayor parte necrótica rodeada por una capa de neutrófilos conservados con una zona circundante de vasos dilatados y proliferación de fibroblastos, sugestivos de un intento de reparación. La evolución habitual de un absceso es la cicatrización.
Mediadores y reguladores químicos de la inflamación Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas Participan en diversos aspectos de la reacción inflamatoria. Complemento Comprende una serie de proteínas plasmáticas que cuando se activan revisten (opsonizan) a los microbios, para su fagocitosis y destrucción, y contribuyen a la reacción inflamatoria, al aumentar la permeabilidad vascular y la quimiotaxia de los leucocitos. La activación del complemento culmina en la generación de un complejo de ataque de membrana a modo de poro que abre agujeros en las membranas de los microbios invasores.
- Los componentes del complemento, que se numeran de C1 a C9, aparecen en el plasma en formas inactivas y se activan mediante proteólisis, lo que desencadena una cascada enzimática.
- El papel fundamental es la activación del tercer componente, C3. La degradación de este se produce por tres vías: 1) la vía clásica, activada por la fijación del primer componente del complemento C1 a los complejos antígeno-anticuerpo; 2) la vía alternativa, activada por los polisacáridos bacterianos (p. ej., endotoxina) y otros componentes de la pared de la célula microbiana, y participan proteínas plasmáticas
los leucocitos. Además, la trombina genera fibrinopéptidos (durante la degradación del fibrinógeno), que aumentan la permeabilidad vascular y son quimiotácticos para los leucocitos.
- Siempre que la coagulación se inicia se produce la activación simultánea del sistema fibrinolítico. Este mecanismo sirve para limitar la coagulación al degradar la fibrina, lo que solubiliza el coágulo de fibrina. El activador del plasminógeno y la calicreína degradan el plasminógeno, una proteína plasmática que se genera sobre el coágulo de fibrina en evolución. El producto resultante, la plasmina, es una proteasa multifuncional que degrada la fibrina y por eso es importante para la lisis de los coágulos. Sin embargo, la fibrinólisis también está implicada en la inflamación. Los productos de degradación de la fibrina aumentan la permeabilidad vascular, y la plasmina degrada la proteína C3 del complemento, lo que determina la producción de C3a y vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. La plasmina también puede activar el factor de Hageman, amplificando todo este conjunto de respuestas.
Inflamación Crónica
La inflamación crónica es de duración prolongada (semanas a años) y en ella la inflamación mantenida, la lesión tisular y la cicatrización, a menudo mediante fibrosis, ocurren de forma simultánea. se caracteriza por diversas reacciones
- Infiltración por células mononucleares, incluidos macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
- Destrucción tisular, inducida, en gran medida, por los productos de las células inflamatorias.
- Reparación, que incluye la proliferación de nuevos vasos (angiogenia) y fibrosis. La inflamación crónica puede aparecer en las siguientes situaciones:
-Infecciones persistentes por microbios que resultan difíciles de erradicar. Entre ellos destacan Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum (agente responsable de la sífilis), y algunos virus y hongos, todos los cuales tienden a producir una infección persistente e inducen una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T. -Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario (enfermedades por hipersensibilidad). En algunas circunstancias, se producen reacciones inmunitarias frente a los propios tejidos de la persona afectada, lo que ocasiona enfermedades autoinmunitarias. -Exposición prolongada a agentes con potencial tóxico. Células y mediadores en la inflamación crónica Los macrófagos son células tisulares derivadas de los monocitos(Cuando los monocitos sufren una transformación a macrófagos, son más grandes, viven más tiempo y presentan mayor capacidad fagocítica). Se encuentra en tejidos conjuntivos y órganos como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos, el sistema nervioso central y los pulmones. Estas células constituyen el sistema mononuclear- fagocítico. Se comportan como filtros para las partículas extrañas y las células senescentes, además de ser las células efectoras que eliminan los microbios en las respuestas inmunitarias celulares y humorales. Los monocitos se desarrollan a partir de precursores medulares y circulan en la sangre durante 1 día aproximadamente. Bajo la influencia de las moléculas de adhesión y las quimiocinas, migran al foco de lesión a las 24-48 h del comienzo de la inflamación aguda. Los macrófagos tisulares son activados por 2 tipos de estímulos:
La activación de los macrófagos por la vía
alternativa es inducida por citocinas como la
IL-4 y la IL-13, elaboradas por los linfocitos T,
mastocitos y eosinófilos. No son microbicidas
de forma activa, sino que participan en la
reparación tisular. Secretan factores de
crecimiento que inducen la angiogenia,
activan los fibroblastos y estimulan la síntesis
de colágeno. Puede que los macrófagos se
activen en respuesta a la mayor parte de los
estímulos lesivos y, de ese modo, traten de
destruir el agente lesivo para sufrir la
activación alternativa, que inicia la reparación
tisular
La activación de los macrófagos por la vía
clásica es inducida por endotoxinas, por
señales generadas por linfocitos T, sobre todo
la citocina IFN-g, y por sustancias extrañas.
Estos macrófagos producen enzimas
lisosómicas, NO y ERO, que aumentan su
capacidad de destruir a los organismos
ingeridos y secretan citocinas que estimulan
la inflamación. Son importantes en la defensa
del huésped frente a los microbios ingeridos y
en muchas reacciones inflamatorias crónicas.
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Efectos sistémicos de la inflamación
Reacción de fase aguda o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La respuesta de fase aguda incluye varios cambios clínicos y patológicos:
- Fiebre, caracterizada por el aumento de la temperatura corporal. Se produce en respuesta pirógenos, que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares hipotalámicas. Los productos bacterianos, como el lipopolisacárido (LPS) (pirógenos exógenos), estimulan la liberación de citocinas por los leucocitos, como la IL-1 y el TNF (los llamados pirógenos endógenos), que aumentan las concentraciones de ciclooxigenasas para convertir el AA en prostaglandinas. En la zona del hipotálamo, las prostaglandinas, sobre todo PGE2, estimulan la producción de neurotransmisores, que permiten restablecer el punto de ajuste de la temperatura en un nivel superior.
Aumento de las concentraciones plasmáticas de las proteínas de fase aguda.
La leucocitosis.
Aumento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca; reducción de la
sudoración, la pérdida de calor por la piel; y temblores (tiritona), escalofríos
(sensación de tener frío porque el hipotálamo reajusta la temperatura corporal),
anorexia, somnolencia y malestar.
