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Antibióticos

Clasificación, estructura, mecanismos

de acción y resistencia

FACULTAD DE

CIENCIAS EXACTAS

Horacio Angel Lopardo (coordinador)

Libros de Cátedra

ANTIBIÓTICOS

CLASIFICACIÓN, ESTRUCTURA, MECANISMOS DE ACCIÓN

Y RESISTENCIA

Horacio Angel Lopardo

(coordinador)

Facultad de Ciencias Exactas

Agradecimientos

A la Universidad Nacional de La Plata por disponer de este medio para facilitar la formación de nuevos profesionales

A la Facultad de Ciencias Exactas por habernos permitido formarnos en nuestra disciplina y por recibirnos posteriormente como docentes

A nuestros alumnos y exalumnos

A María Celeste Viegas Caetano por su desinteresada contribución en la realización de mu- chas de las ilustraciones de este libro

A Ana Manasanch, de EDULP, quien nos guió en este proceso editorial

Hemos organizado este texto de manera que los alumnos que cursen Microbiología Clínica puedan entender los conceptos básicos referentes a los antibióticos a través de los resúmenes y ampliarlos o esclarecerlos con el resto de cada capítulo. También resultará de utilidad para los alumnos que cursen Microbiología Avanzada o para bioquímicos que quieran adquirir o recordar conocimientos sobre la es- tructura, clasificación, mecanismos de acción y resistencia a los antibióticos.

Capítulo 7 Fosfomicina _______________________________________________________________ 55 Horacio A. Lopardo

TERCERA PARTE

Antibióticos que alteran las membranas celulares

Capítulo 8 Polimixinas _______________________________________________________________ 62 José A. Viegas Caetano

Capítulo 9 Lipopéptidos ______________________________________________________________ 70 Mariana C. Suárez

CUARTA PARTE

Inhibidores de la biosíntesis de proteínas

Capítulo 10 Introducción ______________________________________________________________ 75 Horacio A. Lopardo

Capítulo 11 Tetraciclinas ______________________________________________________________ 81 Horacio A. Lopardo

Capítulo 12 Anfenicoles _______________________________________________________________ 87 Horacio A. Lopardo

Capítulo 13 Aminoglucósidos y aminociclitoles _____________________________________________ 93 Horacio A. Lopardo

Capítulo 14 Oxazolidinonas ___________________________________________________________ 105 Horacio A. Lopardo

Capítulo Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas____________________________________ 111 Horacio A. Lopardo

Capítulo 16 Ácido fusídico ____________________________________________________________ 130 Horacio A. Lopardo

Capítulo 17 Mupirocina ______________________________________________________________ 135 Horacio A. Lopardo

QUINTA PARTE

Antibióticos que alteran la estructura o el metabolismo de los ácidos nucleicos

Capítulo 18 Rifamicinas ______________________________________________________________ 140 Horacio A. Lopardo

Capítulo 19 Quinolonas ______________________________________________________________ 145 José A. Viegas Caetano

Capítulo 20 Nitroimidazoles ___________________________________________________________ 154 Horacio A. Lopardo

Capítulo 21 Nitrofuranos _____________________________________________________________ 158 Horacio A. Lopardo

FACULTAD DE CIENCIAS E XACTAS | UNLP 10

Introducción

El término “antimicrobiano” define a los productos capaces de inhibir (bacteriostáticos, fun- gistáticos, etc.) o matar (bactericidas, fungicidas, etc.) a cualquier tipo de microorganismo, lógi- camente con espectros diferentes según la droga que se trate. La palabra “antibiótico”, si bien sería un sinónimo de antimicrobiano, se rerserva para desig- nar a los antibacterianos, ya sea compuestos naturales, sintéticos o semisintéticos. Algunos autores hacen una distinción entre ellos y denominan “agentes quimioterápicos” a los sintéti- cos, pero nosotros preferimos utilizar ese término para designar a las drogas anticancerosas. Los antibióticos se pueden administrar por vía oral, endovenosa, intramuscular, inhalatoria o tópica. En este último caso suelen confundirse con los antisépticos, aunque éstos solo se apli- can sobre la superficie corporal, mientras que los antibióticos presentan alguna de las otras opciones. Es así que definimos a los antisépticos como los productos que solo se utilizan para matar o inhibir el crecimiento de bacterias u otros microorganismos presentes en las superficies corporales. Se utilizan para el lavado de manos, la desinfección prequirúrgica, etc. Los desinfectantes, por su parte, por ser más tóxicos, se utilizan sobre superficies inanima- das. Sin embargo hay algunos productos que pueden emplearse tanto en superficies corpora- les como inanimadas. El tratamiento de los antisépticos y desinfectantes escapa a los alcances de este libro. Para mayores detalles sobre este tema sugerimos consultar la revisión de McDonnell y Russell de

1999. Tampoco se incluirán en este texto los antifúngicos, antivirales ni antiparasitarios. Solo mencionaremos aquellos que a la vez tengan actividad antibacteriana. Los antibióticos fueron agrupados según su mecanismo de acción, excepto las drogas ex- clusivamente antituberculosas que se agruparon en un capítulo aparte.

Referencias

McDonnell, G. y Russell A.D. (1999) Antiseptics and desinfectants: activity, action, and re- sistance. Clin Microbiol Rev 12:147-79.

PRIMERA PARTE

Inhibidores de la síntesis de la pared celular:

beta-lactámicos

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Introducción

Las penicilinas forman parte de la gran familia de antibióticos beta-lactámicos, junto con las cefalosporinas, los monobactames y los carbapenemes, los que se tratarán en los capí- tulos próximos. Las penicilinas son un conjunto de productos naturales y semisintéticos derivados del ácido 6-amino penicilánico (Fig. 1). La primera de ellas, la penicilina G es un compuesto natural des- cubierto por Alexander Fleming en 1928, a partir de una cepa de Penicillium notatum que inhi- bía in vitro el crecimiento de los estafilococos_._ La aparición de microorganismos productores de beta-lactamasas, sobre todo Staphylococcus aureus, estimuló la búsqueda de compuestos resistentes a la hidrólisis por esas enzimas y ayudó a encontrar fármacos más activos, incluso frente a especies de bacterias gram negativas. Así aparecieron numerosas penicilinas semisin- téticas, incluyendo la meticilina, activa frente a S. aureus productor de beta-lactamasas, la am- picilina, activa frente a determinados bacilos gram negativos y la carbenicilina, activa principal- mente frente a Pseudomonas aeruginosa. Desde entonces, se han desarrollado numerosos antibióticos con diferentes propiedades farmacológicas y antimicrobianas. Las penicilinas son antibióticos bactericidas que interfieren en la última etapa de la síntesis de la pared celular, por unión a receptores enzimáticos situados en la cara externa de la mem- brana citoplasmática (PBP, del inglés penicillin-binding proteins ).Dado que su unión a la trans- peptidasa ocurre por su similitud espacial con su sustrato habitual, el dímero D-alanil-D-alanina, su actividad depende de la integridad del anillo beta-lactámico. Son agentes bactericidas, por- que además se unen a inhibidores de las autolisinas. Por actuar inhibiendo la síntesis de la pared celular, lo que ocurre en la división bacteriana, es necesario que la bacteria se encuentre en fase de crecimiento para que el antibiótico sea efectivo. Son activas contra un gran número de bacterias gram positivas y gram negativas. Presentan buena distribución y escasa toxicidad.

Estructura y clasificación

Todas las penicilinas tienen básicamente la estructura del ácido 6–amino penicilánico (Fig.

1. que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo beta-lactámico. La cadena lateral determina el espectro bacteriano y las propiedades farmacológicas. Las sustitu- ciones en el grupo amino dan lugar a aminopenicilinas, carboxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas y acilureidopenicilinas (Fig. 2 , 3, 4 y 5 y Tabla 1).

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Figura 1. Ácido 6-amino penicilánico

(Dibujo realizado por M.C. Viegas Caetano)

Figura 2. Estructura química de la ampicilina

(Dibujo realizado por M.C. Viegas Caetano)

Figura 3. Estructura química de la de la carbenicilina

(Dibujo realizado por M.C. Viegas Caetano)

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Tabla 1. Clases de penicilinas

Clases Antibióticos

Penicilinas naturales Penicilina G, penicilina V, bencilpenicilina a

Isoxazolilpenicilinas Meticilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina

Aminopenicilinas Ampicilina, amoxicilina

Carboxipenicilinas Carbenicilina, ticarcilina

Acilureidopenicilinas Azlocilina, mezlocilina, piperacilina

a (^) En negrita se indican los antibióticos disponibles en la Argentina, ya sea solos o combinados con inhibidores de beta-lactamasas

Espectro de actividad

Las penicilinas naturales son activas frente a Streptococcus , Treponema pa- llidum, Staphylococcus aureus y Neisseria gonorrhoeae no productores de penicilina- sas, Bacillus y algunos anaerobios ( Clostridium ). No se utilizan frente a bacilos gram negativos, excepto Pasteurella spp. Las penicilinas resistentes a penicilinasas (isoxazolilpenicilinas) son los antibióticos de elec- ción solo para S. aureus y Staphylococcus spp. coagulasa negativos resistentes a la penicilina. También son activas frente a estreptococos, pero no frente a enterococos. Las aminopenicilinas poseen el mismo espectro que las penicilinas naturales y también son activas frente a Enterobacteriaceae no productoras de β-lactamasas, Haemophilus y bacterias del grupo HACEK (ACEKS). Tienen actividad inhibitoria frente a los enterococos. Las carboxipenicilinas y las acilureidopenicilinas son activas frente a los bacilos aerobios gram negativos resistentes a las aminopenicilinas, como P. aeruginosa.

Mecanismo de acción

Las penicilinas actúan a través de dos mecanismos: la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana y la inducción de la autólisis bacteriana. La pared celular está constituida por una glucoproteína llamada peptidoglicano, que es gruesa y compleja en las bacterias gram positivas mientras que en los gram negativos es fina y está rodeada de una membrana externa formada por lípidos y proteínas. La unidad básica del peptidoglicano, sintetizada en el citoplasma celular y en la superficie interna de la membrana citoplasmática, está formada por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido N-acetil-murámico. Al residuo de ácido murámico se une un pentapéptido cuyos ami- noácidos terminales son D-alanil-D-alanina (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula es

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transportada a la superficie externa de la membrana citoplasmática por un lípido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Un conjunto de transglucosilasas alargan las cade- nas glucídicas y unen el residuo de NacMur del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglicano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se enlazan entre sí me- diante una reacción de transpeptidación que crea un enlace peptídico entre el cuarto resi- duo de D-alanina de los pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminoácido de los pentapéptidos de otra. Los centros catalíticos de estas dos últimas acti- vidades residen a menudo en lugares distintos de varias enzimas bifuncionales (con activi- dad transpeptidasa y transglucosidasa), que se encuentran ancladas en la superficie exter- na de la membrana citoplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen como proteínas fijadoras de peni- cilina (PBP, siglas en inglés de penicillin-binding proteins ). Este nombre se debe a la pro- piedad que tiene una serina situada en el centro catalítico de las transpeptidasas y de las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo beta-lactámico de las penici- linas. Esto sucede por la similitud estructural del anillo beta-lactámico con el extremo D-ala- D-ala carboxiterminal del pentapétido. La consecuencia es la inhibición irreversible de la enzima y la interrupción de la síntesis de pared. La disrupción de la pared deja a la bacte- ria expuesta al medio y muere por los cambios de presión oncótica. Las penicilinas también inactivan a los inhibidores de las autolisinas endógenas que, al acti- varse, destruyen el peptidoglicano. Algunas bacterias carecen de autolisinas, por lo que las penicilinas inhiben su crecimiento pero no las lisan (generalmente se las denomina “cepas tole- rantes a las penicilinas”).

Mecanismos de resistencia

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las penicilinas mediante cuatro diferentes mecanismos que pueden presentarse solos o combinados.

Producción de beta-lactamasas

Representa el principal mecanismo de resistencia frente a las penicilinas, especialmente en gram negativos (aunque también pueden producirlas gram positivos y anaerobios). Las beta- lactamasas son enzimas que hidrolizan el anillo beta-lactámico y que, por tanto, inactivan el antibiótico antes de su unión con las PBP. Su producción puede estar codificada en el cromo- soma o en plásmidos. En este caso pueden ser transferibles. Son inhibibles por inhibidores de beta-lactamasas, que se administran junto al antibiótico: los inhibidores de beta-lactamsas se unen en forma irreversible al centro activo de la beta-lactamasa formando un complejo acil-

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Efectos adversos

Las penicilinas en general son antibióticos bien tolerados y casi no presentan toxicidad. Pueden generar gastritis si se administran por vía oral o trastornos digestivos (diarrea) y vagi- nales (candidiasis). La penicilina es el beta-lactámico que con más frecuencia causa reacciones alergias, las que raramente pueden llevar al shock anafiláctico.

Referencias

Barza, M. y Weinstein, L. (1976) Pharmacokinetics of the penicillins in man. Clin Pharmacokinet 1:297-308. Bigby, M.; Jick, S; Jick, H.; Arndt, K. (1986). Drug-induced cutaneous reactions. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA;256:3358-63. Bonfiglio, G; Laksai, Y.; Franceschini, N.; Perilli, M.; Segatore, B.; Bianchi, C.; Stefani, S.; Amicosante, G. y Nicoletti, G. (1998) In vitro activity of piperacillin/tazobactam against 615 Pseudomonas aeruginosa strains isolated in intensive care units. Chemotherapy 44:305-12. Den Blaauwen, T.; Aarsman, M.E.; Vischer, N.O. y Nanninga, N. (2003) Penicillin-binding pro- tein PBP2 of Escherichia coli localizes preferentially in the lateral wall and at mid-cell in comparison with the old cell pole. Mol Microbiol 47:539-47. Ghuysen, J.M. (1994) Molecular structures of penicillin-binding proteins and β-lactamases. Trends Microbiol 2: 372-80. Gin. A.; Dilay, L.; Karlowsky, J.A.; Walkty, A.; Rubinstein, E. y Zhanel, G.G. (2007) Piperacillin- tazobactam: a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination. Expert Rev Anti Infect Ther 5:365-83. Higgins, P.G.; Wisplinghoff, H.; Stefanik, D. y Seifert, H. (2004) In vitro activities of the beta- lactamase inhibitors clavulanic acid, sulbactam, and tazobactam alone or in combination with beta-lactams against epidemiologically characterized multidrug-resistant Acinetobacter bau- mannii strains. Antimicrob Agents Chemother 48:1586-92. Hirakata, Y.; Ohmori, K.; Mikuriya, M.; Saika, T.; Matsuzaki, K.; Hasegawa, M.; Hatta, M.; Yamamoto, N.; Kunishima, H.; Yano, H.; Kitagawa, M.; Arai, K.; Kawakami, K.; Kobayashi, I.; Jones, R.N.; Kohno, S.; Yamaguchi, K. y Kaku, M. (2009) Antimicrobial activities of piperacil- lin-tazobactam against Haemophilus influenzae isolates, including beta-lactamase-negative ampicillin-resistant and beta-lactamase-positive amoxicillin-clavulanate-resistant isolates, and mutations in their quinolone resistance-determining regions. Antimicrob Agents Chemother. 53:4225-30. Kohanski, M.A.; Dwyer, D.J.; Hayete, B.; Lawrence, C.A. y Collins, J.J. (2007) A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics. Cell 130:797-810.

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