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Inflamación capítulo 9 Porth
La inflamación implica respuestas fisiológicas y patológicas destinadas a eliminar la causa inicial de la lesión celular, extraer tejido dañado y generar nuevo tejido; todo esto mediante destrucción, digestión enzimática, formación de paredes o neutralización por medio de agentes lesivos (toxinas, agentes extraños u organismos infectantes). Así, la inflamación está relacionada con el proceso de reparación que reemplaza el tejido dañado o rellena los defectos residuales con tejido cicatricial fibroso. La patogenia de numerosas enfermedades se vincula con la respuesta inflamatoria: Asma bronquial discapacitante Generación de placas ateroscleróticas que conducen al IM Efectos paralizantes de la diabetes, de enfermedades autoinmunitarias y afecciones neurodegenerativas La inflamación es la reacción de los tejidos vascularizados a la lesión. Se caracteriza por la presencia de: mediadores inflamatorios:
- complemento
- TNF α
- VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular)
- Neutrófilos
- Amiloide sérico desplazamiento de líquidos:
- dentro de la célula
- en el liq intersticial La inflamación localiza y elimina los microbios, partículas extrañas y células anómalas, y prepara el camino para la reparación del tejido lesionado. Las afecciones inflamatorias se denominan con la terminación -itis. El proceso puede ser agudo o crónico y tener distintos tipos de exudados. Los signos cardinales de la inflamación son: CACTUS RUDO (Calor, tumor, rubor, dolor) + pérdida defunción. Pueden presentarse manifestaciones sistémicas o constitucionales (ej. fiebre) cuando los mediadores químicos que se sintetizan en el sitio de la inflamación entran en el sistema circulatorio. Las manifestaciones sistémicas que pueden presentarse durante la inflamación aguda se conocen como respuesta de fase aguda. El grado de respuesta inflamatoria recibe la influencia de múltiples factores:
- duración de la agresión
- tipo de agente extraño
- grado de la lesión
- microambiente
La inflamación aguda es de duración corta, de minutos a varios días, y se caracteriza por el exudado de líquido y componentes del plasma, así como por la migración de los leucocitos, principalmente neutrófilos, hacia los tijos extravasculares. La inflamación crónica es de duración mayor, de días a años, se asocia con presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular. Inflamación Aguda Es la respuesta protectora temprana de los tejidos locales y sus vasos sanguíneos a la lesión y es fundamental para la restauración de la homeostasis del tejido. Se produce antes de que se establezca la inmunidad adaptativa destinada principalmente a eliminar el agente dañino y limitar la extensión del daño tisular. Puede ser provocada por: infecciones reacciones inmunitarias traumatismos contusos y penetrantes agentes físicos o químicos (quemaduras, congelación, radiación, sustancias químicas cáusticas) necrosis tisular debida a cualquier causa
dentro de la inflamación aguda
- células inflamatorias
- etapa vascular
- etapa celular
- mediadores inflamatorios
- manifestaciones locales muchos tejidos y células participan en las reacciones: células endoteliales de vasos sanguíneos leucocitos circulantes células del tejido conjuntivo (mastocitos, fibroblastos, macrófagos tisulares y linfocitos) componentes de la MEC (proteínas fibrosas [colágeno y elastina], glucoproteínas adhesivas y proteoglucanos) mediadores inflamatorios
Las plaquetas activadas liberan varios mediadores inflamatorios potentes aumentando la permeabilidad vascular y alterando las propiedades quimiotácticas, adhesivas y proteolíticas de las células endoteliales. También liberan más de 300 proteínas – se sugiere el papel significativo de las plaquetas en las respuestas inflamatorias e inmunitarias. La asociación entre plaquetas y enfermedades inflamatorias se evidencia por los procesos de enfermedades inflamatorias que han mostrado relación con la activación plaquetaria (aterosclerosis, dolor de cabeza por migraña, LES [lupus eritematoso sistémico]). Neutrófilos y monocitos->macrófagos: Son leucocitos fagocíticos presentes en grandes cantidades y son evidentes en cuestión de horas en el lugar de inflamación. Ambos expresan receptores de superficie y moléculas que participan en su activación:
- Receptores de manosa > se unen a las glucoproteínas de bacterias
- Receptores de tipo toll > responden a diferentes tipos y componentes de microbios
- Receptores de comunicación celular > reconoce citocinas y quimiocinas específicas producidas en respuesta a infecciones y lesiones tisulares
- Moléculas de adhesión celular > afectan la adhesión de leucocitos
- Receptores de complemento > reconocen fragmentos degradados de complemento depositado en la sup microbiana El NEUTROFILO es fagocito primario, llega temprano, a los 90 min posteriores a la lesión. Tienen núcleos en 5 lóbulos, por ello se los conoce como PMN (leucocitos polimorfonucleares) o neutrófilos segmentados. Un leucocito que se identifica por gránulos citoplasmáticos = granulocito. Los gránulos citoplasmáticos contienen enzimas y material antimicrobiano que se usa p/destruir a los microbios y tejido muerto endocitado. Son capaces de generar peróxido de H2 y NO que facilitan la destrucción de los detritos endocitados. El recuento de neutrófilos aumenta en el proceso inflamatorio, especialmente en infecciones bacterianas. Después de liberarse de la médula ósea, los neutrófilos circulantes tienen un período de vida cercano a 10 hs, por lo que deben ser sustituidos constantemente. Esto requiere el aumento de leucocitos circulantes -> leucocitosis – se da en infecciones bacterianas y lesión tisular. LOS MONOCITOS circulantes, tienen un único núcleo con forma de riñón y son los leucocitos de mayor tamaño. Se liberan de la médula ósea p/actuar como macrófagos. Llegan después que los neutrófilos y cumplen sus funciones fagocíticas durante varios días. Los monocitos y los macrófagos sintetizan mediadores vasoactivos potentes:
- Prostaglandinas y leucotrienos
- Factor activador de plaquetas PAF
- Citocinas inflamatorias
- Factores de crecimiento que promueven la regeneración de tejidos Los macrófagos endocitan mayores porciones y cantidades de material extraño.
- ayudan a destruir al agente causal
- facilitan los procesos de señalización de la inmunidad
- sirven p/resolver el proceso inflamatorio
- contribuyen al inicio de procesos de cicatrización
- en i. crónica, pueden rodear un material extraño que no puede digerirse Eosinófilos, basófilos y células cebadas Estos 3 producen mediadores lipídicos y citocinas que inducen inflamación; contienen gránulos citoplasmáticos que derivan en inflamación. Son muy importantes en la inflamación que se asocia con reacciones de hipersensibilidad inmediata y alteraciones alérgicas. Los EOSINÓFILOS circulan en sangre y son reclutados similarmente a los neutrófilos; aumentan en sangre en reacciones alérgicas e infecciones parasitarias. Sus gránulos contienen una proteína muy tóxica p/helmintos parásitos grandes que no pueden fagocitarse. En reacciones alérgicas controlan la liberación de mediadores químicos específicos. Los BASÓFILOS tienen similitudes estructurales y funcionales con las células cebadas del tej conjuntivo. Derivan de progenitores de la médula ósea y circulan en torrente sanguíneo. Los gránulos se tiñen de azul con tinción básica, contienen histamina y mediadores bioactivos de la inflamación. Tanto los basófilos como las células de cebada se unen al anticuerpo IgE (secretada por las células plasmáticas). La unión de la IgE desencadena la liberación de la histamina y de agentes vasoactivos a partir de los gránulos basófilos. Participan de reacciones desencadenadas por IgE y en infecciones por helmintos. Las CÉLULAS CEBADAS derivan de las mismas células troncales hematopoyéticas de los basófilos. Circulan por sangre y se activan cuando se alojan en los espacios tisulares. Una vez activadas: liberan los contenidos preformados de sus gránulos:
- Histamina
- Proteoglucanos
- Proteasas
- Citocinas como el TNF-α y la IL- Síntesis de mediadores lipídicos derivados de precursores de la membrana celular:
- Metabolitos del ácido araquidónico como prostaglandinas y PAF Estimulación de la síntesis de citocinas y quimiocinas a cargo de otras células inflamatorias (monocitos y macrófagos). Etapa Vascular Los cambios vasculares que se presentan con la inflamación afectan a las arteriolas, capilares y vénulas de la microcirculación, comienzan poco después de la lesión y se caracterizan por vasodilatación, alteraciones en el flujo sanguíneo, aumento de la permeabilidad vascular y salida del líquido hacia tejidos extravasculares. vasodilatación – constricción transitoria de arteriolas
sanguíneos. Este proceso de acumulación de leucocitos se conoce como marginalización. La liberación subsecuente de moléculas para la comunicación celular (citocinas), provoca que las células endoteliales expresen moléculas de adhesión celular, como las selectinas que se unen a los HdC en los leucocitos. Esto reduce su velocidad de flujo y causa que los leucocitos se desplacen a lo largo de la superficie de las células endoteliales rodando para detenerse y adherirse con fuerza a las moléculas de adhesión intercelular (ICAM).
- La adhesión hace que se separen las células endoteliales, permitiendo a los leucocitos extender sus seudópodos y migrar a través de la pared del vaso sanguíneo y migrar a espacios tisulares influenciados por factores quimiotácticos. En el reclutamiento de leucocitos participan familias de moléculas de adhesión:
- Selectinas: P, E y L – todas actúan en la adhesión
- Integrinas VLA-5 – 30 proteínas, promueven las interacciones entre una célula y otra, y entre cél-MEC
- Superflia de Ig: ICAM-1, ICAM-1 y VCAM-1 (molécula de adhesión vascular) – todas interactúan con las integrinas y los leucocitos p/mediar su reclutamiento.
- Quimiotaxis: es el proceso dinámico y controlado mediante energía de la migración celular dirigida. Los leucocitos viajan por el tejido orientados por quimioatrayentes secretados, como quimiocinas, detritos bacterianos y celulares y fragmentos proteicos generados por la activación del sistema del complemento (C31, C5a). Las quimiocinas son proteínas pequeñas que dirigen el tránsito en fases tempranas de la inflamación o lesión. Varias células inmunitarias (ej. Macrófagos) y no inmunitarias secretan estos quimioatrayentes p/garantizar el movimiento dirigido de los leucocitos hacia el sitio infectado.
- Activación leucocítica y fagocitosis: en la fase final de la respuesta celular, monocitos, neutrófilos y macrófagos tisulares se activan p/fagocitar las bacterias en 3 pasos:
- Reconocimiento y adhesión
- Endocitosis
- Eliminación intracelular La fagocitosis comienza con el reconocimiento y la unión de partículas a receptores específicos en la superficie de las células fagocíticas. Seguido de su endocitosis y activa el potencial de eliminación de la célula. Los microbios pueden unirse de forma directa a la membrana de las células fagocíticas mediante distintos tipos de receptores de reconocimiento de patrones (Toll y de manosa) o de manera indirecta por receptores que reconocen a microbios recubiertos con lectinas de unión a HdC, anticuerpos o complementos (opsonización). La endocitosis mediada por receptores se desencadena por medio de la opsonización y la unión del agente a los receptores de superficie del fagocito. La eliminación intracelular de patógenos se logra por medio de varios mecanismos:
- Productos tóxicos de O2 y N2 (H2O2, NO, ácido hipocloroso)
- Lisozimas
- Proteasas
- Defensinas Las vías del estallido metabólico necesitan O2 y ε metabólicas como la mieloperoxidasa, oxidasa del NADPH y sintetasa del NO.
Las vías independientes del oxígeno generan varios tipos de ε digestivas y moléculas antimicrobianas (defensinas). Mediadores inflamatorios Los signos y síntomas de la infección y lesión derivan de mediadores qcos; éstos pueden originarse en plasma o células. Los que derivan del plasma se sintetizan en hígado: Factores de coagulación en el plasma están como precursores Proteínas del complemento y se activan por proteólisis Los mediadores derivados de células, en general, están secuestrados en gránulos intracelulares que deben segregarse, ej.: histamina en células cebadas. O que se sintetizan en el momento en respuesta a un estímulo, ej.: citocinas. Las fuentes principales son las plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos y células cebadas. Pueden ser inducidas p/sintetizar algunos mediadores: células endoteliales, células del músculo liso, fibroblastos y mayoría de células epiteliales. Los microbios o proteínas del hospedero desencadenan la síntesis de mediadores activos que son activados por microbios o tejidos dañados, ej.: sistema de complemento, cinina o coagulación.
El ácido acetilsalicílico y los AINEs reducen la inflamación por desactivación de la 1° ε de la vía de la ciclooxigenasa p/la síntesis de las prostaglandinas. 2- vía de la lipooxigenasa -> leucotrienos La histamina y leucotrienos (que son más potentes) son complementarios en su acción. Los leucotrienos afectan la permeabilidad de las vénulas poscapilares, las propiedades de adhesión de las células endoteliales y la extravasación y la quimiotaxis de los neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Los leucotrienos LTC4, LTCD4 y LTE4, que en conjunto se conocen como SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia), producen una constricción lenta y sostenida de los bronquiolos, y son mediadores inflamatorios importantes en el asma bronquial y la anafilaxia. La modificación de la respuesta inflamatoria con la dieta, mediante el consumo de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico), presentes sólo en pescados, resulta eficaz p/la prevención de algunas manifestaciones negativas de la inflamación. El ácido linolénico también es una fuente de omega-3. – son antitrombóticos y anti inflamatorios. Factor activador de plaquetas: es generado a partir de un lípido complejo que se almacena en las membranas celulares, afecta a distintos tipos de células e induce la agregación plaquetaria. Activa los neutrófilos y es un quimioatrayente potente para eosinófilos. Proteínas plasmáticas: distintos fenómenos de la respuesta inflamatoria están mediados por proteínas plasmáticas que pertenecen a 3 sistemas interrelacionados: Sistema de coagulación – contribuye a la fase vascular por medio de los fibrinopéptidos que se producen en los pasos finales del proceso de coagulación. La proteasa trombina, se une a receptores activados por proteasa (PAR) constituye el enlace final entre el sistema de la coagulación y la inflamación. Esta unión al receptor PAR-1 desencadena varias respuestas que inducen a la inflamación, como la síntesis de quimiocinas, expresión de moléculas de adhesión endoteliales, inducción de la síntesis de prostaglandinas y producción de PAF. Sistema de complemento – formado por20 proteínas; se encuentran en plasma de forma inactiva. Muchas de ellas se activan p/convertirse en ε proteolíticas que degradan a otras proteínas del complemento, formando una cascada, que facilitan la cascada de la inflamación al incrementar la permeabilidad vascular, mejorar la fagocitosis e inducir vasodilatación. Sistema de la cinina- genera péptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas llamadas cinninógenos por la ε calicreínas. La activación del sistema favorece la liberación de bradicinina, que aumenta la permeabilidad vascular y provoca efectos similares a la histamina:
- contracción del m. liso
- dilatación de vasos sanguíneos
- dolor al inyectarse en la piel La acción de la bradicinina es breve, ya que es inactivada por la ε cininasa. Cualquier molécula que se escapa de la inactivación de la cininasa sufre degradación por la ε convertidora de angiotensina en el pulmón. Citocinas y quimiocinas: son proteínas producidas por:
- macrófagos
- linfocitos activados
- células del endotelio
- células del epitelio
- tej conjuntivo Modulan la función de otras células, participan en las respuestas inmunitarias, cumplen un papel importante en la inflamación aguda y crónica. TNF-α y IL-1 son 2 de las principales citocinas que median la inflamación; su fuente celular fundamental son los macrófagos activados. Sus secreciones pueden ser estimuladas por endotoxinas y otros productos microbianos, células inmunitarias, lesiones y distintos estímulos inflamatorios. Inducen a las células endoteliales a emitir moléculas de adhesión y liberar citocinas, quimiocinas, y ROS. También son mediadores de la fase aguda relacionados con infección o lesión. Las características de estas respuestas sistémicas incluyen fiebre, hipotensión y aumento de la frecuencia cardíaca, anorexia, liberación de neutrófilos a sangre y elevación en las [ ] de hormonas corticoesteroides. TNF-α induce el cebado y agregación de neutrófilos, obteniendo respuestas intensificadas. IL-1 se produce en macrófagos activados, neutrófilos, células endoteliales, células epiteliales (queratinocitos). Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas, actúan como quimioatrayentes p/reclutar y dirigir la migración de las células inmunitarias e inflamatorias; generan un gradiente quimiotáctico al unirse a los proteoglucanos en la superficie de las células endoteliales o en la MEC - las concentraciones elevadas de quimiocinas persisten en sitios de lesión tisular o infección. Hay 2 clases de quimiocinas: 1- inflamatorias: se sintetizan en respuesta a las toxinas bacterianas y a citocinas inflamatorias (IL-1, TNF- α) y reclutan leucocitos durante una respuesta inflamatoria. 2- Localización: tienen expresión constitutiva y sufren regulación positiva durante las reacciones inflamatorias y las respuestas inmunitarias. Radicales libres derivados del NO y del O2: El NO se produce en distintas células, tiene múltiples funciones en la inflamación, como relajación del m. liso y antagonismo de la adhesión, agregación y desgranulación de plaquetas, es regulador endógeno del reclutamiento leucocítico. Acciones antimicrobianas. El bloqueo de la síntesis del NO puede aumentar la adhesión leucocítica. La provisión de No exógeno reduce el n° de leucocitos. La síntesis de NO parece ser un mecanismo compensador que limita la fase celular de la inflamación. La producción anómala de NO en las células del endotelio vascular se relaciona con los cambios inflamatorios que se presentan en la aterosclerosis.
Se caracteriza por la infiltración por células mononucleares (macrófagos) y linfocitos en vez de neutrófilos (que se ven en la inflamación aguda). También implica la proliferación de fibroblastos en vez de exudados. – el riesgo de cicatrización y deformidad suele ser mayor que en la inflamación aguda. Agentes que provocan inflamación crónica son: Infecciones persistentes de bajo grado Irritantes que no pueden penetrar a profundidad o diseminarse con rapidez Entre las causas se encuentran cuerpos extraños como: Talco Sílice Asbesto Materiales quirúrgicos para sutura También inducen respuestas inflamatorias crónicas: Virus Bacterias Hongos Parásitos mayores con virulencia moderada o baja
- Bacilo de tuberculosis y treponema de sífilis INFLAMACIÓN CRÓNICA INESPECÍFICA Conlleva una acumulación difusa de macrófagos y linfocitos en el sitio de lesión. La quimiotaxis persistente hace que los macrófagos infiltren el sitio inflamado, donde se acumulan (por supervivencia prolongada y por inmovilización). Estos mecanismos conducen a la proliferación de fibroblastos, con formación subsecuente de una cicatriz, que sustituye al tejido conjuntivo normal o a tejidos parenquimatosos funcionales. INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA Una lesión granulomatosa es una variedad específica de inflamación crónica. Un granulomatoma es una lesión pequeña de 1-2 mm en la que hay acumulación de macrófagos circundados por linfocitos. Estos macrófagos modificados se suelen llamar células epiteloides; derivan de los monocitos de la sangre. Está relacionada con cuerpos extraños como:
- Astillas
- Suturas
- Sílice y asbesto
- MO que inducen: tuberculosis se digieren de manera deficiente y no suelen
- Sífilis controlarse con facilidad por otros
- Sarcoidosis mecanismos inflamatorios
- Infecciones micóticas profundas
- Brucelosis Las células epiteloides pueden acumularse hasta formar una masa o fusionarse y constituir una célula gigante multinucleada que intenta circundar al agente extraño. Con el tiempo, una membrana
densa de tejido conjuntivo encapsula la lesión y la aísla – se llaman células gigantes de cuerpo extraño. Manifestaciones sistémicas de la inflamación En condiciones óptimas, la respuesta inflamatoria se mantiene confinada en una zona específica; en algunos casos puede generar manifestaciones sistémicas, al tiempo que los mediadores inflamatorios se liberan hacia la circulación. La inflamación aguda y crónica localizada puede extenderse hacia el sistema linfático y originar una reacción en ganglios linfáticos que drenan el área afectada. Las manifestaciones más importantes son: Respuesta de fase aguda Anomalías del recuento leucocítico Fiebre Respuesta de fase aguda A la par de las respuestas celulares tiene lugar la respuesta de fase aguda. Suele comenzar en el transcurso de horas o días desde el inicio de la inflamación o infección, e incluye cambios: 1)_en la concentración de proteínas plasmáticas (proteínas de fase aguda) 2)_catabolismo del músculo esquelético – aporta AA usados en la respuesta inmune y reparación tisular 3)_equilibrio nitrogenado negativo 4)_aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) 5)_incremento del n° de leucocitos Estas respuestas se generan por la liberación de citocinas -> IL1, IL6 y TNF-α. Estas citocinas afectan el centro termorregulador del hipotálamo p/inducir fiebre. La IL1 y otras citocinas inducen el aumento de n° e inmadurez de los neutrófilos circulantes al estimular la producción en la médula ósea. 6)_anorexia 7)_somnolencia 8)_malestar general – quizás por el efecto de IL1 y TNF- α sobre el SNC En las infecciones bacterianas graves (septisemia) y en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, el gran % de MO en la sangre provoca una respuesta inflamatoriadescontrolada, con síntesis y liberación de cantidades enormes de citocinas inflamatorias (IL1 y TNF- α). Estas citocinas inducen: Vasodilatación generalizada Aumento de permeabilidad vascular Pérdida del volumen intravascular Depresión del miocardio Shock circulatorio
Reparación tisular
Se traslapa al proceso inflamatorio, es una respuesta a la lesión tisular y es un esfuerzo por mantener estructura y función normales del cuerpo. Puede ser: Regeneración: las células lesionadas son reemplazadas por células del mismo tipo, sin dejar rastro de la lesión. Restitución del tejido conjuntivo: deja cicatriz permanente. Los 2 tipos de reparación tisular están determinados por mecanismos similares que incluyen la migración, proliferación y diferenciación celular y la interacción con la MEC. Regeneración tisular: implica la restitución del tejido lesionado con células del mismo tipo, dejando escasa o nula evidencia de lesión previa. La capacidad de regeneración varía según el tejido y tipo celular. Las células corporales se dividen en 3, según su capacidad de regeneración: Lábiles: siguen dividiéndose y multiplicándose durante toda la vida, a fin de restituir las células que se destruyen de manera continua. Células de superficie de la piel, cavidad bucal, vagina y cuello uterino. Epitelio cilíndrico del tubo digestivo, útero y trompas de Falopio. Epitelio transicional de vías urinarias y células de médula ósea. Estables: por lo gral dejan de dividirse cuando cesa el crecimiento; pueden regenerarse con un estímulo apropiado y reconstituir el tejido original. Células parenquimatosas del hígado y riñón, m. liso y endotelio vascular. Permanentes o fijas: no pueden sufrir división mitótica; no se regeneran, una vez destruidas son reemplazadas por tejido cicatricial fibroso que carece de características funcionales. Neuronas, m. esquelético y m. cardíaco. Reparación con tejido fibroso – la lesión intensa o persistente con daño tanto en células parenquimatosas como en la MEC determina la restitución con tejido conjuntivo, un proceso que implica la generación de tejido de granulación y formación de cicatriz. El tejido de granulación es un tejido conjuntivo húmedo rojo brillante que contiene capilares de formación reciente, fibroblastos en proliferación y células inflamatorias residuales. El desarrollo de este tejido implica angiogénesis, fibrogénesis e involución hacia la formación de tejido cicatricial. Los brotes capilares tienden a sobresalir de la superficie de la herida como gránulos rojo diminutos. Por último, partes del lecho capilar nuevo se diferencian p/constituir arteriolas y venas. La fibrogénesis implica la llegada de fibroblastos activados que secretan componentes de la MEC: Fibronectina son los 1°s en depositarse en la herida Ácido hialurónico Proteoglucanos – aparecen después, son hidrófilos (dan el aspecto edematoso a la herida) Colágeno – el inicio de síntesis contribuye a la formación subsecuente de tejido cicatricial La formación de la cicatriz depende de la estructura de los vasos nuevos y de la MEC laxa del tejido de granulación. Ocurre en 2 fases:
- Migración
- Proliferación de fibroblastos hacia el sito de la lesión
- Después, depósito de MEC por la actividad de estas células Al mismo tiempo, disminuye el n° de fibroblastos y vasos nuevos en proliferación y aumenta la síntesis y depósito de colágeno (p/el desarrollo de resistencia en la zona de la herida). Por lo último, el tejido de granulación se convierte en una cicatriz compuesta por fibroblastos muy inactivos de forma ahusada, fibras densas de colágeno, fragmentos de tejido elástico y otros de la MEC. Mientras madura, hay degeneración vascular y se termina de formar una cicatriz pálida y avascular. Regulación del proceso de cicatrización Se regla por acciones de mediadores químicos y factores de crecimiento que controlan y organizan las interacciones entre matriz y célula. Estos mediadores y factores son liberados de manera ordenada a partir de muchas de las células que participan en la regeneración tisular y el proceso de cicatrización. Los mediadores químicos incluyen IL, interferones, TNF-α y derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos) que participan en la respuesta inflamatoria. Los factores de crecimiento son moléculas símil hormonas, con receptores, actúan de forma paracrina y autocrina. Se designan según: Tejido de Origen: PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) Actividad biológica: TGF (factor de crecimiento transformador) Células sobre las que actúan: EGF (factor de crecimiento epitelial), CTGF-β o VEGF (factor de crecimiento del tejido conjuntivo tipo β). El VEGF estimula la cicatrización de las heridas por medio del depósito de colágeno, angiogénesis y epitelización. Los factores de crecimiento controlan la proliferación, diferenciación y metabolismo de células durante la cicatrización. Ayudan a regular el proceso inflamatorio, sirven como quimioatrayentes p/neutrófilos, monocitos (macrófagos), fibroblastos y células epiteliales, estimulan la angiogénesis y contribuyen a la generación de la MEC. MEC: se secreta en el sitio y constituye una red de espacios que circundan a las células tisulares. Tiene 3 componentes básicos: Proteínas fibrosas estructurales: fibras de colágeno y de elastina Geles hidratados: proteoglucanos y ácido hialurónico – resiliencia y lubricación Glucoproteínas adhesivas: fibronectina y laminina – conectan todo entre sí Hay 2 formas de MEC:
- Membrana basal – circunda a células epiteliales, endoteliales y m. liso
- Matriz intersticial – se encuentra en los espacios entre las células en el tejido conjuntivo y entre el epitelio y las células de soporte de los vasos sanguíneos La MEC confiere turgencia al tejido blando y rigidez al hueso, provee el sustrato p/la adhesión celular, participa en la regulación de: crecimiento, movimiento y diferenciación de células que circundan, y permite el almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras que controlan el proceso de reparación. También provee andamiaje p/la renovación tisular; la renovación sólo es
Luego, ocurre la fase celular de la inflamación – migración de leucocitos fagocíticos, neutrófilos (están hasta el 3 o 4 día), macrófagos (después de 24 hs y permanecen un período prolongado). Los macrófagos fagocitan detritos y liberan factores de crecimiento que estimulan el desarrollo de las células epiteliales y la angiogénesis, y atraen a los fibroblastos.
- Proliferativa: comienza 2 o 3 días después de la lesión, y puede durar hasta 3 semanas en heridas que cicatrizan por 1° intención. Los procesos principales se concentran en la construcción de tejido nuevo p/rellenar el espacio de la herida. El fibroblasto es muy importante es esta fase, ya que secreta colágeno y otros elementos intercelulares que se requieren p/que cicatrice la herida; también producen una familia de factores de crecimiento que inducen la angiogénesis, proliferación y migración de las células endoteliales. Entre 24-48 hs después de la lesión, los fibroblastos y células endoteliales vasculares comienzan a proliferar p/constituirá el tejido de granulación, cimiento p/el desarrollo del tejido cicatricial. Las heridas que cierran por 2° intención tienen una mayor cantidad de detritos necróticos y exudado que deben retirarse y contienen más tejido de granulación. Los vasos sanguíneos recién formados son semipermeables y permiten que las proteínas plasmáticas y los leucocitos salgan hacia los tejidos. Componente final de la fase proliferativa: epitelización; consiste en migración, proliferación y diferenciación de células epiteliales en los bordes de la herida p/constituir una capa superficial nueva similar a la destruida por la lesión. En cicatrización de 1° intención – cél epidérmicas proliferan y sellan la herida en el transcurso de 24- 48hs. Dado que la migración de células epiteliales requiere una superficie vascular húmeda en la herida y es obstaculizada cuando está seca o necrótica, la epitelización se retrasa en las heridas abiertas hasta que se forma un lecho de tejido de granulación. Cuando se forma una escara en la herida, las células epiteliales migran entre esa estructura y el tejido viable subyacente; cuando una porción significativa de la herida queda cubierta por tejido epitelial, la costa se levanta.
- De maduración o remodelación: el proceso de remodelación empieza alrededor de 3 semanas después de la lesión y puede continuar durante 6 meses o más. Existe una remodelación persistente del tejido cicatricial por la síntesis simultánea de colágeno en los fibroblastos y la lisis por ε colagenasas. La mayoría de las heridas no recuperan la fuerza tensil original. Las heridas que se suturan de forma cuidadosa inmediatamente después de la cirugía tienen cerca del 70% de la fuerza tensil de la piel conservada. Cuando se retiran las suturas, por lo general, al final de la 1° semana, la fuerza tensil de la herida se aproxima al 10%. Incrementa con rapidez en el transcurso de las 4 semanas siguientes, luego, avanza con mayor lentitud, alcanzando una meseta en un 70-80% de la fuerza tensil de la piel íntegra al final de los 3 meses. Una lesión que cierra por 2° intención sufre una contracción de la herida durante las fases proliferativa y de remodelación; la cicatriz que se forma es bastante menor que la herida original. Sin embargo, la contracción del tejido cicatricial sobre articulaciones y otras estructuras tiende a limitar el movimiento y generar deformidad.
Factores que afectan la cicatrización de las heridas: Factores locales Factores sistémicos Causas: Desnutrición: la cicatrización depende de reservas adecuadas de proteínas, HdC, lípidos, vitaminas y minerales. Reduce o anula la velocidad de cicatrización.
- La insuficiencia proteica prolonga la fase inflamatoria y limita la proliferación de fibroblastos, síntesis de colágeno y de matriz proteica, angiogénesis y remodelación de herida.
- Los HdC dan energía a los leucocitos; además tienen un efecto protector p/proteínas y ayudan a evitar el consumo de AA como combustible cuando se necesitan en el proceso de cicatrización.
- Los lípidos son indispensable p/formar de células nuevas.
- Las vitaminas son cofactores básicos p/funciones cotidianas del organismo, las vit A y C desempeñan un papel esencial en el proceso de cicatrización: vit C se requiere p/síntesis de colágeno; en insuficiencia: se presenta una secuenciación inapropiada de AA, no se genera el enlace adecuado de los AA los productos colaterales de la síntesis del colágeno no se retiran a partir de la célula las heridas nuevas no cicatrizan bien y las antiguas presentan dehiscencia vit A actúa al estimular y ofrecer respaldo a la epitelización, formación de capilares y síntesis de colágeno. Contrarresta los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides (p/quienes usan tto crónico con esteroides). complejo B son cofactores en las reacciones enzimáticas que contribuyen al proceso de cicatrización de las heridas. Todas son solubles en agua, casi todas deben restituirse a diario (excepto por la B12, que se almacena en hígado). vit K tiene un papel indirecto en la cicatrización al impedir alteraciones hemorragíparas (Los síndromes hemorragíparos son la expresión clínica de estados mórbidos, constitucionales, hereditarios o adquiridos, que se traducen por una marcada tendencia a las extravasaciones sanguíneas, espontáneas o provocadas por causas mínimas. Las hemorragias cutáneas, mucosas, viscerales, etc). Macro y microminerales (Na, K, Ca, P, Cu, Zn) deben estar presentes p/permitir la función celular normal. El Zn es un cofactor en distintos sistemas enzimáticos responsables de la proliferación celular, reepitelizacion. Aporte deteriorado de flujo sanguíneo y O2: debe haber buen aporte de nutrientes y retirar los desechos derivados, toxinas locales, bacterias y detritos. Un flujo sanguíneo insuficiente, por enfermedad arterial y la patología venosa son causas conocidas de cicatrización deficiente. Se requiere O2 molecular p/la síntesis de colágeno. La hipoxia es un factor grave que impide la cicatrización de las heridas, pues disminuye el crecimiento de los fibroblastos, la producción de colágeno y la angiogénesis; se desarrolla infección más frecuentemente. Los PMN y macrófagos necesitan O2 p/destruir los MO; pueden hacer fagocitosis, pero no digerir bacterias. Anomalías en respuestas inflamatoria e inmunitaria: la inflamación es esencial p/la cicatrización; las alteraciones de la función fagocítica, diabetes mellitus y administración terapéutica de corticoesteroides.
