¡Descarga Resumen de Aparato genital femenino Robbins y Cortan. Ed n°8 y más Apuntes en PDF de Patología solo en Docsity!
APARATO GENITAL FEMENINO
Y MAMA
Robbins y Cotran
VULVA
Se denomina vulva a los genitales femeninos externos, incluidas la piel con
pelo y la mucosa húmedas de esa región. Los trastornos vulvares son con
mayor frecuencia inflamatorios, lo que determina que sean más incómodos
que graves. Aunque son potencialmente mortales, los tumores malignos
vulvares son poco frecuentes.
VULVITIS
Una de las causas más frecuentes de vulvitis es la inflamación reactiva en respuesta
a estímulos exógenos, tanto irritantes (dermatitis irritante por contacto) como
alérgenos (dermatitis alérgica por contacto). Los traumatismos inducidos por rascado
como consecuencia del «picor» (prurito) intenso asociado a menudo exacerban la
afección primaria. La dermatitis eccematosa irritante por contacto se manifiesta como
pápulas y placas eritematosas, exudativas y costrosas, bien definidas (v.capítulo 23) y
puede ser una reacción ante la orina, jabones, detergentes, antisépticos,
desodorantes o alcohol. La dermatitis alérgica tiene un aspecto clínico similar y puede
ser consecuencia de alergia a perfumes, aditivos de cremas, lociones y jabones,
tratamientos químicos de la ropa y otros antígenos. La vulvitis también puede deberse
a infecciones, que, en este caso, a menudo son de transmisión sexual (v. capítulo 17).
En Norteamérica, el más importante de esos agentes infecciosos es el virus del
papiloma humano (VPH), el agente causante del condiloma acuminado y de la
neoplasia intraepitelial vulvar (VIN, del inglés vulvar intraepithelial neoplasia) virus del
herpes simple (VHS-1 o V ffi-2), el agente del herpes genital con su erupción
vesiculosa característica;N. gonorrhoeae, una causa de infección supurada de las
glándulas vulvovaginales;Treponema pallidum, el patógeno de la sífilis, asociado al
chancro primario en la zona de inoculación en la vulva, y Candida, también una causa
potencial de vulvitis.
Una complicación importante de la vulvitis es la obstrucción de los conductos
excretores de las glándulas de Bartolino. Este bloqueo puede dar lugar a la dilatación
dolorosa de las glándulas (quiste de Bartolino) y la formación de abscesos.
TRASTO RNOS EPITELIALES NO NEOPLÁSICOS
El epitelio de la mucosa vulvar puede sufrir tanto adelgazamiento atrófico como
engrosamiento hiperplásico, a menudo en forma de liquen escleroso y liquen simple
crónico, respectivamente.
Liquen escleroso
Se caracteriza por el adelgazamiento de la epidermis, desaparición de las crestas
interpapilares, degeneración hidrópica de las células basales, fibrosis de la
dermis e infiltrado de células inflamatorias mononucleadas perivasculares, escasas
(fig. 18-1).
Aparece como placas blancas
homogéneas (denominadas
leucoplasia) o pápulas que pueden
extenderse con el tiempo y
fusionarse. Cuando se afecta toda
la vulva, los labios se atrofian y
endurecen ligeramente y se
contrae el orifico vaginal. El liquen
escleroso se presenta a
cualquier edad, pero afecta con
mayor frecuencia a las mujeres
posmenopáusicas. La patogenia es
indeterminada, pero la presencia de
linfocitos T activados en el infiltrado
inflamatorio subepitelial y el
aumento de la frecuencia de
trastornos autoinmunitarios en las
mujeres afectadas son indicativos
de una etiología autoinmunitaria. El
liquen escleroso es benigno, si bien
un pequeño porcentaje de mujeres
(1-5%) con liquen escleroso
sintomático desarrollan un
carcinoma epidermoide vulvar.
Liquen simple crónico
El liquen simple crónico se
caracteriza por engrosamiento
epitelial (en particular, de la capa
granulosa) e hiperqueratosis. Se
observa aumento de la actividad
mitótica en las capas basal y
suprabasal, aunque no hay atipia epitelial (v. fig. 18-1). El infiltrado leucocítico de la
dermis puede ser intenso en ocasiones. Esas modificaciones inespecíficas son
consecuencia de la irritación crónica, a menudo causada por prurito relacionado con la
dermatosis inflamatoria subyacente. El liquen simple crónico aparece como una zona
de leucoplasia. Las lesiones aisladas no implican un aumento de la predisposición al
cáncer, pero con frecuencia se detecta un liquen simple crónico en los márgenes de
Carcinoma vulvar
Representa aproximadamente el 3% de todos los cánceres del aparato genital
femenino y se presenta, principalmente, en mujeres mayores de 60 años. En torno al
90% de los carcinomas son epidermoides y los demás son, sobre todo,
adenocarcinomas o carcinomas basocelulares. Parecen existir dos formas
diferenciadas de carcinoma epidermoide vulvar. La forma menos frecuente está
relacionada con las cepas de VPH de alto riesgo (especialmente, los subtipos 16 y 18
de VPH) y se presenta en mujeres de edad media, en particular fumadoras. De esta
forma, el inicio del carcinoma está precedido por modificaciones precancerosas en el
epitelio, que reciben el nombre de neoplasia intraepitelial vulvar (VIN).
En la mayoría de las pacientes, esta evoluciona hasta grados superiores de atipia y,
finalmente, sufre la transformación a carcinoma in situ. No obstante, la progresión a
carcinoma infiltrante no es inevitable y, a menudo, tiene lugar después de muchos
años. Los factores medioambientales, como el tabaquismo y la inmunodeficiencia,
parecen aumentar el riesgo de este tipo de progresión.
En mujeres ancianas se presenta una segunda forma de carcinoma vulvar, que no se
asocia a VPH, pero que, a menudo, está precedido por años de modificaciones
epiteliales reactivas, principalmente un liquen escleroso. A menudo, el epitelio
suprayacente no muestra los cambios citológicos típicos de la VIN, pero puede
presentar atipia sutil de la capa basal y queratinización basal. Los tumores invasivos
de esta forma tienden a ser bien diferenciados e intensamente queratinizados.
M O R F O L O G Í A
La VIN y los carcinomas vulvares iniciales se manifiestan como áreas de leucoplasia
en forma de parches blanquecinos de engrosamiento epitelial. En una cuarta parte de
los casos, las lesiones son pigmentadas debido a la presencia de melanina.
Con el tiempo, esas áreas se transforman en tumores claramente exofíticos o
endofíticos ulcerados. Los tumores VPH positivos a menudo son multifocales y
verrugosos, y tienden a ser carcinomas epidermoides poco diferenciados, mientras
que los tumores VPH negativos normalmente son unifocales y, típicamente, se
manifiestan como carcinomas epidermoides queratinizantes bien diferenciados
Ambas formas de carcinoma vulvar tienden a mantenerse confinadas a su lugar de
origen durante algunos años, pero, finalmente, se vuelven invasivas y se diseminan,
normalmente hacia los ganglios regionales en primer lugar. El riesgo de metástasis se
correlaciona con el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión. Las mujeres con
tumores menores de 2 cm de diámetro tienen una tasa de supervivencia del 90% a los
5 años de la resección radical, mientras que solo el 20% de las mujeres
con estadios avanzados sobreviven a los 10 años.
Enfermedad de Paget extramamaria
Es una proliferación intraepidérmica de células epiteliales malignas que se presenta en
la piel vulvar o el pezón de la mama. No obstante, y a diferencia de la mama.
en la que la enfermedad de Paget se asocia prácticamente siempre a un carcinoma
subyacente, la mayoría de los casos de la enfermedad de Paget vulvar (extramamaria)
no muestra indicios de tumor subyacente demostrable. Por el contrario, las células de
Paget en la vulva parecen originarse principalmente de las células progenitoras de la
epidermis. Solo ocasionalmente, la enfermedad de Paget de esta localización se
acompaña de un tumor subepitelial o submucoso que se origina en una estructura
aneja, normalmente glándulas sudoríparas.
La enfermedad de Paget se
manifiesta como una placa roja,
descamativa y costrosa, cuyo
aspecto puede ser similar al de
una dermatitis inflamatoria. En
el examen histológico, las
células epiteloides grandes con
citoplasma finamente granular,
pálido y abundante y vacuolas
citoplasmáticas ocasionales
infiltran la epidermis, de manera
aislada y en grupos (fig. 18-3).
La presencia de mucina,
detectada con la tinción con
ácido peryódico de Schiff (PAS),
es útil para distinguir la
enfermedad de Paget del
melanoma vulvar, que carece de mucina. La enfermedad de Paget intraepidérmica
puede persistir durante años, o incluso décadas, sin signos de invasión. No obstante,
las células de Paget pueden invadir localmente y terminan produciendo metástasis
cuando el tumor asociado afecta a los anejos cutáneos. Una vez que han aparecido
las metástasis, el pronóstico es malo.
VAGINA En las mujeres adultas, la vagina raras veces es la localización de una enfermedad primaria. Con mayor frecuencia, se afecta de forma secundaria por un cáncer o por infecciones originadas en órganos adyacentes (p. ej., cuello uterino, vulva, vejiga o recto). Afortunadamente, las anomalías congénitas de la vagina son poco frecuentes y consisten en entidades como ausencia total de la vagina, una vagina tabicada o doble (normalmente asociada a un cuello uterino también tabicado y, a veces, útero tabicado) y quistes congénitos laterales del conducto de Gartner, originados a partir de restos persistentes del conducto de Wolff. VAGINITIS Es una afección relativamente frecuente que suele ser temporal y sin consecuencias clínicas. Se asocia a la producción de secreción vaginal (leucorrea). Se ha implicado la participación de una gran variedad de microorganismos, tanto bacterias como hongos y parásitos. Muchos son comensales normales que se vuelven patógenos solo en caso de diabetes, antibioterapia sistémica (que provoca la alteración de la flora
CERVICITIS
Las afecciones inflamatorias del cuello uterino son muy frecuentes y se asocian a secreción vaginal purulenta. La cervicitis se puede clasificar a su vez como infecciosa o no infecciosa, si bien la distinción es difícil por la presencia de flora vaginal normal, incluidos microorganismos casuales aerobios y anaerobios, estreptococos, estafilococos, enterococos y Escherichia coli. Los más importantes son Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, T. vaginalis, especies de Candida, Neisseria gonorrhoeae, VHS-2 (el agente causante del herpes genital) y algunos tipos de VPH, todos ellos de frecuente transmisión sexual. C. trachomatis es, con mucho, el patógeno implicado con más frecuencia, responsable de hasta el 40% de los casos de cervicitis que se encuentran en las consultas de enfermedades de transmisión sexual (ETS). Aunque menos habituales, cabe mencionar las infecciones herpéticas, ya que la transmisión de la madre al feto durante el parto puede dar lugar a una infección herpética sistémica grave, a veces mortal, en el recién nacido. MORFOLOGÍA La cervicitis inespecífica puede ser aguda o crónica. La forma aguda, relativamente poco frecuente, solo afecta a mujeres en el posparto y suele deberse a estafilococos o estreptococos. La cervicitis crónica consiste en inflamación y regeneración epitelial, procesos que, hasta cierto punto, son habituales en todas las mujeres en edad fértil. El epitelio cervical puede mostrar hiperplasia, así como cambios reactivos en las mucosas, tanto en la escamosa como en la cilíndrica. Finalmente, el epitelio cilíndrico sufre metaplasia escamosa. Lo más habitual es detectar la cervicitis en una exploración rutinaria o por una leucorrea. El cultivo de la secreción debe interpretarse con cautela, ya que prácticamente siempre encontraremos microorganismos comensales. Solo es útil la identificación de patógenos conocidos. NEOPLASIA DEL CUELLO UTERINO La mayoría de los tumores del cuello uterino son de origen epitelial y se deben a cepas oncógenas del VPH. Durante el desarrollo, el epitelio cilíndrico del endocérvix uterino, secretor de moco, se une él epitelio escamoso que cubre el exocérvix uterino en el orificio cervical. Con el inicio de la pubertad, la unión escamosa-cilíndrica sufre una eversión, haciendo que el epitelio cilindrico se haga visible en el exocérvix uterino. Las células cilíndricas expuestas sufrirán, finalmente, una metaplasia escamosa y formarán una región denominada zona de transformación (fig. 18-4). PATOGENIA El VPH, el agente causante de la neoplasia cervical, presenta tropismo por las células escamosas inmaduras de la zona de transformación. La mayoría de las Infecciones por VPH son temporales y se eliminan en el plazo de meses, con una respuesta inflamatoria aguda y crónica. No obstante, persiste un grupo de infecciones, de las que algunas evolucionan a neoplasia intraepitelial cervical (CIN, del inglés cervical intraepitelial neoplasia), una lesión precursora a partir de la cual se desarrollan la mayoría de los carcinomas de cuello infiltrantes. El VPH se detecta mediante métodos moleculares en casi todos los casos de CIN
y carcinoma cervical. En consecuencia, los factores de riesgo importantes para el desarrollo de CIN y carcinoma infiltrante están relacionados directamente con la exposición al VPH y entre ellos se encuentran:
- Edad temprana en el momento de la primera relación sexual
- Muchas parejas sexuales
- Pareja masculina con varias parejas sexuales previas
- Infección persistente por cepas de VPH de alto riesgo Aunque la infección por VPH afecta a las células escamosas más inmaduras de la capa basal, la replicación del ADN del VPH tiene lugar en las células escamosas suprayacentes, más diferenciadas. El ADN de estas células escamosas no se replica en este estadio de maduración, pero sí lo hace en las que están infectadas por el VPH como consecuencia de la expresión de dos oncoproteínas potentes codificadas por el genoma del VPH, denominadas E6 y E7. Ambas proteínas E6 y E7 se unen a dos supresores tumorales críticos, p53 y Rb, respectivamente, inactivándolos (v. capítulo 5). En consecuencia, se favorece el crecimiento y aumenta la susceptibilidad a otras mutaciones que, finalmente, podrían provocar carcinogenia. Los serotipos reconocidos de VPH se pueden clasificar como de alto o bajo riesgo, según su propensión a inducir carcinogenia. La infección por VPH de alto riesgo es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de una CIN o un carcinoma. Dos cepas de VPH de alto riesgo, los tipos 16 y 18, son responsables de aproximadamente el 70% de los casos de CIN y carcinoma cervical. En general, las infecciones con serotipos de VPH de alto riesgo tienen más probabilidades de persistir, lo que supone un factor de riesgo de progresión a carcinoma. Esos subtipos de VPH también muestran cierta propensión a integrarse en el genoma de la célula huésped, un paso que está vinculado con la progresión. Por su parte, las cepas de VPH de bajo riesgo (p. ej., tipos 6 y I I) se asocian al desarrollo de condilomas del aparato genital inferior (fig. 18-5) y no se integran en el genoma del huésped, con lo cual el ADN vírico del episoma permanece libre. A pesar de la Importante asociación entre la infección por VPH y el cáncer del cuello uterino, la presencia del VPH no es suficiente para dirigir el proceso neoplásico. Varias lesiones precursoras de grado alto infectadas por el VPH no evolucionan a cáncer infiltrante. La progresión de las displasias cervicales a cánceres cervicales puede atribuirse a factores variados, como el estado inmunitario y hormonal o la infección simultánea por otros agentes de transmisión sexual. Más recientemente se han identificado mutaciones somáticas adquiridas en el gen supresor tumoral LKBI en más del 20% de los cánceres cervicales. El gen LKB I se identificó por primera vez como un gen mutado en el síndrome de Peutz- Jeghers, una afección autosómica dominante que se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el aparato digestivo
muy eficaz frente a los tipos 6 ,1 1 ,1 6 y 18 del VPH, con la que cabe esperar un descenso aún mayor de la frecuencia de verrugas genitales y cánceres cervicales asociados a esos serotipos de VPH. No obstante, a pesar de su eficacia, la vacuna no suplanta la necesidad de realizar un cribado rutinario del cáncer cervical: muchas mujeres con riesgo de desarrollar cáncer ya están infectadas y la vacuna protege solo frente a algunos de los muchos serotipos oncógenos de VPH. M O RFO LO GÍA En la figura 18-6 se representan los tres estadios de la CIN. La CINI se caracteriza por cambios displásicos en el tercio inferior del epitelio escamoso y cambios de coilocitos en las capas superficiales del epitelio. En la CIN II , la displasia se extiende hacia el tercio medio del epitelio y adopta la forma de retraso de la maduración de los queratinocitos. Asimismo, se asocia a cierta variación del tamaño de las células y del núcleo, a heterogeneidad de la cromatina nuclear y a la presencia de mitosis por encima de la capa basal que se extienden hacia el tercio medio del epitelio. La capa superficial de las células muestra una cierta diferenciación y, en ocasiones, los cambios de coilocitos descritos. La siguiente etapa, C IN III, se caracteriza por la pérdida casi completa de maduración, con una variación incluso mayor del tamaño de la célula y del núcleo, la heterogeneidad de la cromatina, una orientación desordenada de las células y presencia de mitosis normales o anómalas. Esos cambios afectan prácticamente a todas las capas del epitelio. No se suelen encontrar alteraciones de coilocitos. Esas características histológicas se correlacionan con los aspectos histológicos que se muestran en la figura 18-7.
Como ya se ha mencionado, para fines clínicos, la CIN se divide en LSIL (CIN I) y HSIL (CIN II y CIN III). La CIN es asintomática y se solicita atención médica cuando el resultado de la citología vaginal es anómalo. Esos casos son vigilados mediante colposcopia, en la que se utiliza ácido acético para resaltar la localización de las lesiones y las áreas en las que se deben obtener las biopsias. Las mujeres con LSIL demostrada en la biopsia reciben tratamiento conservador con un seguimiento estricto, mientras que las que presentan HSIL son tratadas medicamente resección quirúrgica (conización). Es obligado realizar citologías de seguimiento y la exploración física durante el resto de la vida de las pacientes con HSIL, ya que el riesgo de que desarrollen cáncer cervical, vulvar y vaginal asociado al VPH es permanente
Carcinoma infiltrante del cuello uterino
Los más frecuentes son carcinomas epidermoides (75%), seguidos por adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos mixtos (20%) y carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas (menos del 5%). Todos esos tipos de carcinomas se deben al VPH. Es interesante que la proporción relativa de adenocarcinomas haya aumentado en las últimas décadas debido a la disminución de la incidencia de carcinoma epidermoide infiltrante y a la detección insuficiente de las lesiones glandulares mediante citología vaginal. El carcinoma epidermoide tiene una incidencia máxima en torno a los 45 años, entre 10 y 15 años después de la detección de una CIN precursora. Como ya se ha comentado, la progresión de la CIN a carcinoma infiltrante es variable e impredecible, y para que se produzca es preciso que se existan una infección por VPH y mutaciones en genes como LKB. Los factores de riesgo de progresión comprenden el tabaquismo y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este último dato indicaría la participación de la vigilancia inmunitaria en el mantenimiento de la CIN. Aunque los factores de riesgo pueden ayudar a estratificar a las pacientes que tienen probabilidades de evolucionar de CIN a carcinoma, la única forma fiable de vigilar la evolución de la enfermedad consiste en efectuar exploraciones físicas frecuentes, junto a una biopsia de las lesiones sospechosas. M O RFO LO GÍA Los carcinomas infiltrantes del cuello uterino se originan en la zona de transformación y varían de un foco microscópico de invasión estromal a tumores exofíticos macroscópicamente evidentes (fig. 18-8). Los tumores que afectan toda la circunferencia del cuello uteríno y penetran en el estroma subyacente producen un cuello uterino en barril, que puede identificarse por palpación directa. La extensión hacia los tejidos blandos del parametrio puede fijar el útero a las estructuras pélvicas circundantes. La probabilidad de que se produzca la diseminación hacia los ganglios linfáticos pélvicos se correlaciona con la profundidad de la invasión tumoral y con la presencia de células tumorales en los espacios vasculares. El riesgo de metástasis aumenta desde menos del 1% en los tumores menores de 3mm de profundidad a más del 10% cuando la invasión es mayor de 3 mm. Salvo los excepcionales tumores que muestran diferenciación neuroendocrina, cuyo comportamiento
de estroma endometrial, glándulas o ambos en la zona profunda del miometrio entremezclados con los haces musculares. La presencia de tejido endometrial aberrante induce la hipertrofia reactiva del miometrio, lo que da lugar a un útero aumentado de tamaño y globuloso, a menudo con una pared uterina engrosada. Como las glándulas de la adenomiosis derivan del estrato basal del endometrio, no presentan el sangrado cíclico. No obstante, una adenomiosis intensa puede producir menorragias, dismenorrea y dolor pélvico antes del inicio de la menstruación. ENDOM ETRIOSIS Se define por la presencia de glándulas endometriales y estroma en una localización fuera del endomiometrio. Se presenta hasta en el 10% de las mujeres durante su edad fértil y casi en la mitad de las mujeres estériles. Con frecuencia es multifocal y a menudo afecta a estructuras pélvicas (ovarios, saco de Douglas, ligamentos uterinos, trompas y tabique rectovaginal). Menos habitualmente se detectan zonas afectadas distantes de la cavidad peritoneal o tejidos periumbilicales. Con escasa frecuencia se afectan otras zonas distantes, como los ganglios linfáticos, los pulmones e incluso el corazón, el músculo esquelético o hueso. Se han publicado tres hipótesis que explicarían el origen de esas lesiones dispersas (fig. 18-9). La teoría de la regurgitación, que es la más popular en este momento, propone que el flujo menstrual retrógrado a través de las trompas de Falopio provoca la implantación. Por otro lado, la teoría de la metaplasia propone la diferenciación endometrial del epitelio del celoma (a partir del cual se origina el endometrio) como fuente. No obstante, ninguna de esas dos teorías puede explicar las lesiones de los ganglios linfáticos, del músculo esquelético o de los pulmones. Por tanto, se ha invocado una teoría de diseminación vascular o linfática que explique los implantes extrapélvicos o intraganglionares. Posiblemente, todas las vías podrían ser válidas en cada caso en particular. En estudios recientes se ha propuesto que el tejido endometriósico no solo está situado en una posición errónea, sino que también es anómalo en sí mismo. En comparación con el endometrio normal, el tejido endometriósico muestra altas concentraciones de mediadores de la inflamación, en particular de la prostaglandina E2, y también una producción elevada de estrógenos debida a la actividad alta de la aromatasa de las células estromales. Esos cambios mejoran la supervivencia y la persistencia del tejido endometriósico dentro de una posición extraña (una característica clave de la patogenia de la endometriosis) y permiten explicar los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y de la aromatasa en el tratamiento de la endometriosis. M O RFO LO GÍA Al contrario de lo que sucede en la adenomiosis, la endometriosis casi siempre contiene endometrio funcional que es objeto de sangrado cíclico. Como la sangre se va quedando acumulada en estos focos aberrantes, macroscópicamente tienen el aspecto de nódulos o implantes rojos o marrones de tamaño variable, desde microscópicos a I -2cm de diámetro, y se encuentran sobre una superficie serosa afectada o inmediatamente debajo de ella. A menudo, las lesiones se fusionan para formar otras masas más grandes. Cuando los ovarios resultan afectados, las lesiones pueden dar lugar a quistes grandes llenos de sangre que adquieren un color marrón (quistes de chocolate) cuando la sangre envejece
(fig. 18-10). Si se producen fugas y se organiza la sangre, aparecerá una fibrosis extensa, que provocará adherencias entre las estructuras pélvicas, con cierre de las fimbrias de las trompas y distorsión de los oviductos y los ovarios. El diagnóstico histológico en todas las localizaciones depende de que se encuentren dos de las tres características siguientes dentro delas lesiones: glándulas endometriales, estroma endometrial y pigmento hemosiderina Características clínicas Las manifestaciones clínicas de la endometriosis dependen de la distribución de las lesiones. A menudo, la cicatrización extensa de los oviductos y de los ovarios produce molestias en los cuadrantes abdominales inferiores y, en último término, esterilidad. La afectación de la pared rectal provoca dolor al defecar, mientras que la de la serosa uterina o vesical puede causar dispareunia (coito doloroso) y disuria, respectivamente. Prácticamente todos los casos presentan dismenorrea intensa y dolor pélvico como consecuencia de la hemorragia intrapélvica y de las adherencias periuterinas. SANGRADO UTERINO ANOMALO Las mujeres solicitan asistencia médica cuando presentan algún tipo de sangrado uterino anómalo como menorragia (hemorragia profusa o prolongada en el momento del período), metrorragia (hemorragia irregular entre los períodos) o hemorragia posmenopáusica. Las causas habituales comprenden los pólipos endometriales, los leiomiomas, la hiperplasia endometrial, el carcinoma endometrial y la endometritis. La causa probable del sangrado uterino en un caso dado depende en cierta medida de la edad de la paciente (tabla 18- 2). La hemorragia uterina anómala en ausencia de una lesión orgánica en esa estructura se denomina sangrado uterino disfuncional. Existen varias causas de sangrado uterino anómalo, tanto disfuncionales como secundarias a la lesión orgánica, y se pueden clasificar en cuatro grupos:
- Fracaso de la ovulación. Los ciclos anovulatorios son muy frecuentes en ambos extremos de la vida fértil, debido a:
- Una disfunción del eje hipotalámico-hipofisario, de las suprarrenales o de la glándula tiroidea; 2) lesiones funcionales ováricas que producen un exceso de estrógenos; 3) malnutrición, obesidad o enfermedad debilitante, y 4) estrés físico o emocional intenso. Con independencia de la causa, el fracaso de la ovulación da lugar a un exceso de
como hacer un seguimiento mediante biopsias de endometrio seriadas. Con el tiempo, la hiperplasia puede proliferar de forma autónoma, sin que ya sean necesarios los estrógenos, y, finalmente, da lugar incluso a un carcinoma. En un número significativo de casos, la hiperplasia se asocia a mutaciones inactivadoras en el gen supresor tumoral PTEN, un freno importante para la señalización mediante la vía de señalización Pl-3-cinasa/AKT. La adquisición de mutaciones PTEN parece ser uno de los pasos clave en la transformación de las hiperplasias a carcinomas endometriales, que a menudo también son portadores de mutaciones PTEN.
Carcinoma endometrial
En EE. UU. y en muchos países occidentales, el carcinoma endometrial es el cáncer más frecuente en el aparato genital femenino. En general, aparece entre los 55 y los 65 años de edad, y es poco frecuente antes de los 40 años. Los carcinomas endometriales comprenden dos clases distintas de cáncer: carcinomas endometrioide y seroso del endometrio. Esos dos tipos son claramente diferenciados, tanto en el examen histológico como en su patogenia. Los cánceres endometrioides se desarrollan en relación con el exceso de estrógenos y la hiperplasia endometrial en las mujeres perimenopáusicas, mientras que los cánceres serosos aparecen en el contexto de una atrofia endometrial en las mujeres posmenopáusicas mayores. PATOGENIA El tipo endometrioide es responsable del 80% de los casos de carcinoma endometrial. Esos tumores se denominan endometrioides por su similitud histológica con las glándulas endometriales normales. Los factores de riesgo de este tipo de carcinoma son: 1) obesidad; 2) diabetes; 3) hipertensión;
- esterilidad, y 5) exposición a estrógenos sin oposición. Muchos de esos factores de riesgo provocan el aumento de la estimulación estrogénica del endometrio y se asocian a hiperplasia endometrial. De hecho, se sabe que el tratamiento sustitutivo prolongado con estrógenos y los tumores ováricos secretores de estrógenos aumentan el riesgo de que se desarrolle un carcinoma endometrial de tipo endometrioide. Además, el carcinoma de mama (que también es dependiente de estrógenos) se presenta en mujeres con cáncer de endometrio (y viceversa) con una frecuencia mayor que la debida al azar. Las mutaciones en los genes de reparación de errores de emparejamiento y en el gen supresor tumoral PTEN son acontecimientos precoces en el desarrollo por etapas del carcinoma endometrioide. Las mujeres con mutaciones de PTEN en la línea germinal (síndrome de Cowden) tienen un alto riesgo de padecer este cáncer .Se pueden ver mutaciones de TP53, pero son relativamente poco frecuentes, y se cree que son pasos tardíos en la génesis de este tipo de tumor. El tipo seroso del carcinoma endometrial es mucho menos habitual y representa apenas el 15% de estos tumores. Prácticamente todos esos casos tienen mutaciones del gen supresor tumoral TP53, mientras que las mutaciones de los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN y de PTEN son poco frecuentes. M O R F O L O G Í A Los carcinomas endometrioides se parecen mucho al endometrio normal y pueden ser exofíticos o infiltrantes (fig. 18-12, A y 6). Entre ellos se encuentran varios tipos histológicos, incluidos los que presentan diferenciación mucinosa, tubárica (ciliada) y escamosa (en ocasiones, adenoescamosa). Los tumores se originan en la mucosa y pueden infiltrar el miometrio y entrar en los espacios vasculares. También pueden metastatizar hacia los ganglios linfáticos regionales. Los carcinomas endometrioides se clasifican de I a III, según el grado de diferenciación. Por otro lado, los carcino- más serosos forman penachos y papilas pequeños en lugar de las glándulas que se observan en el carcinoma endometrioide, y con una atipia citológica mayor Su comportamiento es agresivo y, por tanto, son de alto grado por definición. En el estudio inmunohistoquímico a menudo se evidencian concentraciones altas de p53 en el carcinoma seroso (fig. 18-12,C y D), un dato que se correlaciona con la presencia de mutaciones de TP53 (el p53 mutado se acumula y, por tanto, se detecta más fácilmente en la tinción).
Curso clínico Los carcinomas endometriales suelen manifestarse con leucorrea y sangrado irregular, a menudo en mujeres posmenopáusicas. Con la progresión, el útero aumenta de tamaño y queda fijado a las estructuras circundantes cuando el cáncer infiltra esos tejidos. Normalmente esos tumores provocan las metástasis lentamente, pero sin tratamiento terminan diseminándose hacia los ganglios regionales y otros lugares más distantes. Con el tratamiento, la supervivencia a los 5 años del carcinoma en estadios iniciales es del 90%, pero disminuye vertiginosamente en los tumores en estadios más avanzados. El pronóstico de los carcinomas serosos depende en gran medida de la estadificación quirúrgica y del cribado citológico de los lavados peritoneales. Este último dato es imperativo, ya que incluso los tumores serosos muy pequeños o superficiales pueden diseminarse a través de la trompa de Falopio hacia la cavidad peritoneal.
Pólipos endometriales
Estas lesiones sésiles, normalmente hemisféricas, varían de 0,5 a 3cm de diámetro. Los pólipos más grandes sobresalen desde la mucosa endometrial hacia la cavidad uterina. En el examen histológico se observa que están compuestos por endometrio que se parece a su capa basal, con frecuencia con arterias musculares pequeñas. Algunas glándulas tienen una estructura endometrial normal, pero lo más habitual es encontrar dilataciones quísticas. Las células del estroma son monoclonales, a menudo con reordenamiento de la región cromosómica 6p21, constituyendo así el componente neoplásico del pólipo. Aunque los pólipos endometriales se pueden presentar a cualquier edad, se detectan, principalmente, en torno al momento de la menopausia. Su significado clínico se basa en el sangrado uterino anómalo y, sobre todo, en el riesgo (poco frecuente, eso sí) de dar lugar a un cáncer.
Leiomioma
Los tumores benignos que se originan a partir de las células musculares lisas del miometrio se denominan correctamente leiomiomas, aunque, debido a su firmeza, a menudo se conocen como fibromas. Los leiomiomas son el tumor benigno más frecuente en Ias mujeres. Afectan al 30-50% de las que se encuentran en edad fértil y son bastante más habituales en mujeres de raza
Típicamente, los leiomiosarcomas adoptan la forma de masas necróticas y hemorrágicas blandas. Histológicamente, el aspecto es muy variado, desde tumores que se parecen mucho a un leiomioma a otras neoplasias malignas claramente anaplásicas. Los tumores bien diferenciados que se encuentran en la interfase entre el leiomioma y el leiomiosarcoma se denominan a veces tumores musculares lisos de potencial maligno indeterminado. En esos casos, solo el tiempo dirá si el comportamiento del tumor será benigno o maligno. Las características diagnósticas de un leiomiosarcoma son la necrosis tumoral, la atipla citológica y la actividad mitótica. Esta última también puede aumentar en los tumores benignos del músculo liso, en particular en mujeres jóvenes, por lo que será necesario evaluar las tres características para establecer el diagnóstico de malignidad. La recidiva después de la extracción es frecuente en esos tumores y muchos metastatizan, normalmente en los pulmones. La supervivencia a los 5 años es de en torno el 40%. El pronóstico de los tumores anaplásicos es menos favorable con respecto a los tumores bien diferenciados. TROMPAS DE FALOPIO El trastorno más frecuente que afecta a las trompas de Falopio es la inflamación (salpingitis), que se presenta casi invariablemente como un componente de la enfermedad inflamatoria pélvica. Otras anomalías menos habituales son el embarazo ectópico (tubárico), la endometriosis y, más raramente, los tumores primarios. Las inflamaciones que afectan a las trompas tienen casi siempre son de origen microbiano. En la actualidad, al disminuir la incidencia de la gonorrea, los principales agentes nocivos son los microorganismos no gonocócicos como Chlamydia, Mycoplasma hominis, coliformes y (en el posparto) estreptococos y estafilococos. Las alteraciones morfológicas producidas por los gonococos son similares a las observadas en el aparato genital masculino (v. capítulo 17). Las infecciones no gonocócicas pueden penetrar en la pared de las trompas y dar lugar a infecciones hematógenas, con diseminación a las meninges, a los espacios articulares y, a veces, incluso a las válvulas cardíacas. La salpingitis tuberculosa es mucho menos frecuente y casi siempre aparece en combinación con una endometritis tuberculosa. Todas las variantes de salpingitis pueden producir fiebre, dolor abdominal bajo o pélvico y masas en la pelvis, que son consecuencia de la distensión de las trompas por un exudado o por restos inflamatorios (fig. 18-14). La adherencia de la trompa inflamada con el ovario y los ligamentos adyacentes puede provocar la aparición de un absceso tuboovárico, denominado complejo tuboovárico cuando la infección remite. Aún más graves son las adherencias de los pliegues tubáricos, que se asocian a un aumento de riesgo de que se produzca un embarazo ectópico tubárico. El daño o la obstrucción de la luz tubárica pueden provocar una esterilidad permanente. Los adenocarcinomas primarios de las trompas de Falopio pueden ser serosos o endometrioides según el tipo histológico. Aunque menos frecuentes que los tumores ováricos, los carcinomas serosos de la trompa de Falopio afectan más a mujeres con mutaciones BRCA. En los estudios de ovariectomía profilácticas en estas mujeres se demuestra que el 10% tenía focos ocultos de malignidad, divididos por igual entre el ovario y las trompas de Falopio, donde normalmente afectaron a las fimbrias. Estos datos han hecho pensar que los carcinomas serosos «ováricos»
esporádicos (descritos más adelante) también se pueden originar en las trompas de Falopio, una idea que sigue siendo controvertida. Como las trompas de Falopio son la vía de acceso a la cavidad peritoneal, los carcinomas que aparecen en ellas afectan con frecuencia al epiplón y a la cavidad peritoneal en el momento de su presentación.
OVARIOS
QUISTES FO LICULARESY LUTEOS
Los quistes foliculares y lúteos de los ovarios son tan habituales que podrían considerarse variantes de la fisiología normal. Estas lesiones inocuas se originan a partir de los folículos de De Graaf que no se han roto o de folículos que se han roto y se han sellado inmediatamente. Tales quistes son múltiples a menudo y se desarrollan inmediatamente bajo el revestimiento seroso del ovario. Normalmente son pequeños (1-1,5 cm de diámetro) y están menos de un líquido seroso transparente. En ocasiones, alcanzan un tamaño suficiente (4-5 cm) como pitra poder ser palpados y provocar dolor en la pelvis. Cuando son pequeños, están revestidos por células de revestimiento de la granulosa o células lúteas, que se atrofian como consecuencia de la presión generada por el líquido que se sigue acumulando. A veces, los quistes se rompen y producen hemorragia intraperitoneal y síntomas peritoneales (abdomen agudo). SINDROM E DEL OVARIO POLIQUISTICO Antes conocido como síndrome de Stein-Levenihal es un trastorno en el que la presencia de muchos folículos quísticos en los ovarios produce un exceso de andrógenos y estrógenos. Normalmente, estas pacientes son atendidas después de la menarquia, durante la adolescencia o al inicio de la edad adulta, cuando presentan oligomenorrea, hirsutismo, esterilidad y, a veces, obesidad. Los ovarios suelen tener un tamaño doble de lo normal, de color gris o blanco y una corteza exterior lisa salpicada con quistes subcorticales de 0 ,5 -1,5 cm de diámetro. El examen histológico desvela una cápsula ovárica fibrótica engrosada que reviste innumerables folículos quísticos revestidos por células de la granulosa con una teca interna luteinizada hiperplásica. La ausencia de cuerpos lúteos en el ovario es evidente. En la mayoría de las pacientes, las principales anomalías bioquímicas son la producción excesiva de andrógenos, y las concentraciones altas de hormona luteinizante y bajas de hormona foliculoestimulante. No se sabe cómo se originan estas modificaciones, pero se ha propuesto que los ovarios elaboran un exceso de andrógenos que se convierten en hormonas estrogénicas en los depósitos periféricos de grasa, que, a su vez, inhiben la secreción de la hormona foliculoestimulante en la hipófisis a través del hipotálamo. TUMORES DEL OVARIO (SABER la frecuencia en país). Los tumores del ovario son asombrosamente variados. Su diversidad se atribuye a la presencia de tres tipos celulares en el ovario normal: epitelio pluripotendal de la superficie (del celoma), las células germinales totipotenciales y las células de los cordones sexuales y del estroma, cada uno de los cuales da lugar a tumores diferentes (fig. 18-15). Las neoplasias malignas originadas en la superficie epitelial suponen la inmensa mayoría de los tumores ováricos primarios y, en sus formas malignas, son responsables de prácticamente el 90% de los cánceres de ovario. Por su parte, los tumores de las células germinales y de los cordones sexuales- estroma son mucho menos frecuentes. Si bien constituyen el 20-30% de los tumores ováricos, como grupo son responsables de menos del 10% de los tumores malignos en ese órgano. Tumores del epitelio de superficie La inmensa mayoría de las neoplasias malignas en el ovario deriva del epitelio celómico que reviste la superficie del ovario. Al repetirse los procesos de ovulación y cicatrización, el epitelio superficial va quedando atrapado en la corteza del ovario, formando pequeños quistes epiteliales que pueden convertirse en metaplásicos o sufrir transformación neoplásica para dar lugar a varios tumores epiteliales. Las lesiones benignas suelen ser quísticas (cistoadenoma) y pueden tener un componente de estroma acompañante (cistoadenofibroma) Los tumores malignos también pueden ser quísticos (cistoadenocarcinoma) o sólidos (carcinoma). Algunos tumores ováricos epiteliales entrarían en la categoría de tumores limítrofes intermedios, que actualmente se conocen como tumores de bajo potencial maligno. Se consideran cánceres de bajo grado con escaso potencial
