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que debe procesar. Por todo ello hemos realizado una actua- lización de los diferentes grupos de antimicrobianos, comen- zando por los betalactámicos, intentando hacerlo desde un enfoque integral que considere los tres aspectos del famoso triángulo de Davis (paciente-gravedad clínica, microorganis- mo-etiología y antibiótico-tratamiento).
BETALACTÁMICOS
El anillo betalactámico forma parte de la estructura de va- rias familias de antibióticos; consiste en un anillo heterocíclico de cuatro átomos, tres de carbono y uno de nitrógeno y según la naturaleza de los radicales se diferencian las distintas mo- léculas, siendo las cadenas laterales complementarias las más relacionadas con su actividad antimicrobiana, farmacocinética y toxicidad. Su mecanismo de acción consiste la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, interfiriendo en la síntesis del peptidogli- cano mediante un bloqueo en la última etapa de su producción (transpeptidación) pero también actúan activando la autolisina bacteriana endógena que destruye el peptidoglicano. Son bac- tericidas parciales, ya que sólo actúan en fase de crecimiento celular, y su eficacia es tiempo dependiente ya que su efecto bactericida máximo ocurre a concentraciones del antibiótico li- bre 4-5 veces por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI), por lo que es muy importante respetar o acortar los in- tervalos entre las dosis (obtención de un tiempo de persistencia de antibiótico libre por encima de la CMI en torno al 50-60% del intervalo entre dos dosis consecutivas), especialmente en las infecciones graves por bacilos gramnegativos (BGN) resisten- tes, dado que no tienen efecto postantibiótico frente a éstos, mientras que sí lo muestran (de cerca de 2 horas) frente a cocos grampositivos. Tienen un espectro de actividad antimicrobiana que abarca a cocos grampositivos, excepto Staphylococcus re- sistente a meticilina y BGN (enterobacterias y no fermentado- res), con excepción de los productores de enzimas que hidrolizan las moléculas de estos agentes (productores de betalactamasas, productores de betactalamasas de espectro extendido –BLEE-, metalobetalactamasas y carbapenemasas), cuya distribución clí- nica varía según las áreas y hospitales^3.
INTRODUCCIÓN
Los antimicrobianos son sustancias químicas que matan o impiden el crecimiento de ciertas clases de microorganismos sensibles y que, por tanto, permiten un tratamiento etiológico por excelencia en aquellos pacientes que sufren procesos in- fecciosos. Sin embargo, para conseguir esta eficacia se requiere que su utilización venga amparada por una concatenación de criterios clínico-epidemiológicos, microbiológicos (sensibilidad in vitro ), farmacocinéticos y farmacodinámicos, y por una du- ración apropiada según tipo de infección, gravedad y enferme- dad de base del paciente^1. El conocimiento y la sistematización de todos estos aspec- tos se traducirá en la elaboración de protocolos terapéuticos consensuados que sustenten las bases fundamentales del uso racional de los antibióticos (“ common sense ”), cumpliendo con los denominados escalones terapéuticos y estructurando es- quemas de tratamiento en base a la gravedad clínica inicial, el conocimiento de la flora bacteriana de nuestro entorno (pa- trones de resistencia locales) y el antecedente de uso previo de antibióticos; el conocimiento y análisis de estos factores permitirá la sospecha precoz de infecciones causadas por mi- croorganismos con patrones de resistencia^2. Sin embargo, todos los clínicos que trabajamos en este campo sabemos que por su aparente escasa toxicidad a priori , la frecuencia de las complicaciones infecciosas en los pacien- tes hospitalizados y tratados en la comunidad y otros factores propios de la “cultura médica” cuyo análisis no es objeto de este trabajo, no hay médico que no prescriba antibióticos va- rias veces incluso a lo largo de su jornada laboral y no siempre sustentando su elección en las bases del uso racional de los mismos. El conocimiento médico es hoy cada vez más amplio y con frecuencia el médico residente o el especialista con años de ejercicio profesional se ve desbordado por la información
Los betalactámicos en la práctica clínica
Servicio de Medicina Interna-Infecciosas. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca Cátedra de Patología y Clínica Médica-Infecciosas. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina-Universidad de Murcia. Joaquín Gómez Elisa García-Vázquez Alicia Hernández-Torres Correspondencia: Joaquín Gómez Servicio Medicina Interna-Infecciosas Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Ctra. Madrid-Cartagena 30120 El Palmar (Murcia) Telf: 968 36 94 88 - Fax: 968 36 96 78 - Email: joagomez@um.es
Revisión
Los betalactámicos inducen una mayor liberación de endo- toxina debido a su rápida capacidad bactericida y, como conse- cuencia, provocan una mayor respuesta inflamatoria. El signifi- cado clínico de este efecto, especialmente en el caso de las neu- monías, no está del todo claro. La inducción de esta respuesta parece ser mayor con penicilina y cefalosporina y menor con los carbapenémicos. Por esta razón, distintos autores consideran a estos últimos como los antimicrobianos de elección en infeccio- nes de alta gravedad producidas por BGN, así como consideran la administración de corticoides y/o macrólidos con un papel in- munomodulador en pacientes que sufren neumonías^4. La tolerancia a los betalactámicos es por lo general muy buena y sólo un 10% de los pacientes presentan alergia verda- dera a los mismos. Su toxicidad en líneas generales es baja, re- sidiendo fundamentalmente en problemas gastrointestinales. Penicilinas Se pueden dividir según su actividad antibacteriana, en las siguientes clases: a) Penicilinas naturales Penicilina-G es la representante genuina del grupo y como hemos indicado se comercializó en la década de 1940. Mantiene su buena actividad de forma uniforme frente a Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens y Treponema pallidum. Su vida media es muy corta requiriendo la adminis- tración cada 4 horas vía intravenosa, pero al añadirle a la mo- lécula procaína o benzatina las concentraciones se mantienen durante horas o semanas. Penicilina-benzatina representa el tratamiento de elección de la lúes. Penicilina V es el agente para administración vía oral. b) Penicilinas semisintéticas A partir de estas moléculas se desarrollaron en los años de la década de 1960 las aminopenicilinas o penicilinas semisinté- ticas; se incluyen en este grupo la ampicilina , el epímero D(–) de la aminopenicilina, betalactámico con un grupo fenil y que se obtiene a partir de la acilación del ácido 6-aminopeniciláni- co. La ampicilina es bactericida tanto para bacterias gramposi- tivas como para bacterias gramnegativas. El meningococo y la Listeria son sensibles a la ampicilina. Algunas cepas de neumo- coco, Haemophilus influenzae no productor de betalactama- sas y Streptococcus viridans presentan resistencia variable a la ampicilina. También es activa frente a Enterococcus faecalis. Dada la limitada absorción oral (40%) se trabajó en el desarro- llo de una molécula con mejor biodisponibilidad por esta vía de administración y en 1972 se comercializó la amoxicilina (75% de absorción oral), un derivado p-hidroxil de la ampicilina con similar patrón de actividad in vitro. Es activa frente a neumo- coco por lo que excepto en las meningitis puede emplearse en dosis altas (1g cada 8 horas) si la cepa tiene sensibilidad in- termedia (CMI≤2 mg/L). Está indicado por tanto su uso en el tratamiento empírico de las neumonías de la comunidad (NAC) o en el tratamiento dirigido de pacientes con NAC de etiología neumocócica. En ambos casos se recomienda su uso en asocia- ción con un macrólido (azitromicina o claritromicina)^5. c) Penicilinas resistentes a penicilinasas En la década de los años 1950, concretamente en 1959, se desarrolló y comercializó por primera vez una penicilina se- misintética con resistencia a las penicilinasas, la meticilina. El objetivo era poder tratar infecciones causadas por bacterias gram positivas productoras de penicilinasa como Staphylococ- cus aureus. Aunque su papel como antibiótico ha sido amplia- mente reemplazado por penicilinas similares pero más estables (oxacilina, flucloxacilina y dicloxacilina), el término « Staphylo- coccus aureus resistente a meticilina » (SARM) continúa siendo usado para describir cepas de S. aureus resistentes a betalac- támicos^3. En España se comercializa la cloxacilina , una isoxazol- penicilina activa frente a estafilococos, y otros cocos grampo- sitivos como Streptococcus pyogenes, S. viridans y S. pneumo- niae , aunque para estos su actividad es unas 10 veces menor que la de la penicilina_._ La cloxacilina se absorbe en un 50% por vía oral, alcanzando el máximo de concentración en sangre pa- sadas las 2h. Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (95%), se metaboliza en baja proporción (30% de la dosis) en hígado y su eliminación es principalmente por vía urinaria por excreción tubular y filtración glomerular. La cloxacilina, como otras penicilinas, atraviesa la barrera placentaria y se excreta por leche materna. Su uso fundamental es por vía intravenosa, por su mala absorción oral y con intervalos cortos de administración (4 ho- ras), siendo el agente de elección en las bacteriemias por S. au- reus sensible a meticilina (SASM). Entre los efectos secundarios más frecuentes destacan las alteraciones gastrointestinales, en especial cuando se administra por vía oral, así como la toxici- dad medular (leucopenia en caso de tratamientos prolongados con dosis altas) y la hepatitis colestásica^6. En nuestra experien- cia en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas si existen otras alternativas en el tratamiento oral es preferible no administrar cloxacilina oral por su baja biodisponibilidad por esta vía de administración. Pertenecen también a este grupo las carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina) y ureidopenicilinas (mezlocilina, azlocilina y piperacilina) pero que en nuestro medio no se uti- lizan en monoterapia en la práctica clínica. Disponemos de un preparado comercial de piperacilina en combinación con un inhibidor de las betalactamasas, tazobactam , que es activa frente a cocos grampositivos (excepto SAMR), enterobacterias, Neisseria , Haemophilus y anaerobios. Presenta actividad fren- te a Pseudomonas aeruginosa. Tazobactam es mínimamente activo frente a betalactamasas cromosómicas inducibles de Citrobacter , Enterobacter y Serratia. Ni piperacilina ni tazo- bactam inducen la producción de betalactamasas. La posología recomendable en infecciones graves es de 4g cada 6 horas por vía intravenosa. Su alta eliminación biliar lo convierte en un antibiótico adecuado para el tratamiento de infecciones a di- cho nivel pero puede asociarse a diarreas por Clostridium diffi- cile. En tratamientos largos puede inducir neutropenia por lo que no es aconsejable una duración de tratamiento superior a
uso clínico en la actualidad está ligado a la profilaxis quirúrgi- ca en cirugía ortopédica primaria (no en reimplantes) y cirugía cardiaca y en general en la prevención de la infección de la herida quirúrgica mediada por SASM3,. Cefadroxilo (0,5-1 g/12h) se administra por vía oral y contiene un grupo p-hidroxialfaaminobencil que sustituye al grupo alfaaminobencil de la cefalexina (0,2-1 g/6h), lo cual le confiere una vida media más larga que permite su administra- ción cada 12 horas. El espectro antimicrobiano es superponible al de cefazolina. La segunda generación de cefalosporinas está integra- da por diversas clases con diferencias antibacterianas y farma- cológicas significativas y en general son moléculas con una mayor resistencia frente a las betalactamasas lo que les confie- re actividad frente a algunas enterobacterias. En la actualidad la más usada es cefuroxima , que se puede administrar por vía parenteral (750 mg-1,5 g/8h) y oral (axetil-cefuroxima; 250- 500 mg/8-12h). Es más activa que cefazolina frente a E. coli, K. pneumoniae y H. influenzae, pero es destruida por betalacta- masas de diversas especies de bacilos gram negativos y no tie- ne actividad frente a Bacteroides fragilis ni P. aeruginosa, ni al igual que todas las cefalosporinas, frente a enterococo. Su vida media es de 1,5 horas pudiendo administrase cada 8 horas. La absorción oral de la prodroga axetil-cefuroxima es discreta y puede aumentarse si se administra junto con la comida, pa- sando del 30% al 41%. Cefuroxima no alcanza buenas con- centraciones en LCR y no ofrece seguridad en el tratamiento de pacientes con neumonías por neumococo con sensibilidad disminuida a la penicilina (50% en nuestro medio), al presen- tar una CMI más elevada frente a estas cepas que penicilina o amoxicilina/ampicilina. Se utiliza en profilaxis quirúrgica al igual que cefazolina, así como en algunas infecciones de partes blandas o de vías respiratorias altas de etiología estreptocócica no neumocócica3,4,6,7. Cefonicid (1-2 g/12-24h) presenta una actividad in vitro algo inferior a cefuroxima pero tiene una vida media más larga 4-5 horas, gracias a una sustitución en C3 del anillo dihidro- tiazínico, pudiendo administrarse cada 12-24h por vía paren- teral. Cefoxitina (1-2 g/4-6h por vía parenteral) posee un gru- po metoxi en el anillo betalactámico (cefamicinas), lo que le confiere una mayor resistencia frente betalactamasas, pero tiene una menor actividad frente a cocos grampositivos. No es activa frente a P. aeruginosa ni enterococo, pero tiene buena actividad frente a B. fragilis , a diferencia de otras cefalospori- nas de segunda generación, lo que la convirtió en la primera cefalosporina con indicación en el tratamiento de las infeccio- nes intraabdominales en las que podían estar implicadas bac- terias gramnegativas y B. fragilis. Su vida media es corta, 0, h. En la actualidad prácticamente no se utiliza al haberse visto desplazada por muchas otras moléculas de posología más có- moda, tales como amoxicilina-clavulánico. La tercera generación de cefalosporinas agrupa a di- versas moléculas con propiedades diferentes. El primer grupo está constituido por agentes denominados aminotiazólicos- iminometoxicefalosporinas e incluye a cefotaxima (1-2g/6 h) y ceftriaxona (1-2 g/24h) (ambas de administración parente- ral). Ambas tienen una elevada actividad frente a Streptococ- cus spp., incluido neumococo con o sin resistencia a penicilina, Haemophilus, Neisseria meningitidis y gonorrheae , así como frente a enterobacterias (excepto Enterobacter cloacae en los que el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación o aztreonam puede seleccionar mutantes desreprimidas produc- toras de AmpC, resistentes a todos los betalactámicos excepto a carbapenemes, por lo que en infecciones graves no se reco- mienda su uso). No tienen actividad frente a P. aeruginosa, A. baumannii ni enterococo y muestra una actividad bactericida limitada frente a S. aureus sensible a meticilina. Tampoco son activas frente a anaerobios. Cefotaxima tiene una vida media de 1-1,6 h y alcanza buenas concentraciones en LCR, lo que permite el tratamiento de pacientes con meningitis por me- ningococo, estreptococo, Haemophilus y neumococo; en las meningitis neumocócicas con sensibilidad disminuida a penici- lina cefotaxima (2 g/4-6 h) y ceftriaxona (2g/12 h) representan el tratamiento de elección. Ceftriaxona difiere de cefotaxima en su mayor vida media (10 h) y su eliminación renal (60%) y biliar (40%, frente a la fundamentalmente biliar en el caso de cefotaxima); este dato hace que pueda favorecer en ma- yor medida el desarrollo de diarreas asociadas a C. difficile. Su unión a proteínas plasmáticas es también mayor (90% frente a 35%), por lo que la difusión a abscesos podría ser menor. La mayor vida media le confiere una facilidad en la posolo- gía permitiendo la administración en dosis única diaria, lo que permite el tratamiento en régimen ambulatorio de diversas in- fecciones que de otra forma precisarían ingreso hospitalario (infecciones urinarias de vías altas, neumonías, etc.). En gene- ral, están indicadas en el tratamiento de neumonías comuni- tarias (en combinación con azitromicina o claritromicina), en sepsis de origen respiratorio en adultos y niños, en sepsis de origen urinario sin riesgo de resistencias (BLEE, P. aeruginosa o enterococo), en meningitis bacterianas, en abscesos cerebra- les no relacionados con procedimientos quirúrgicos, y en sepsis de origen abdominal, en estos dos últimos casos en asociación con metronidazol. También están indicadas en el tratamiento de la enfermedad de Lyme, en endocarditis estreptocócica, en infecciones gonocócicas, fiebre tifoidea y salmonelosis4,9. Dentro de las cefalosporinas de tercera generación hay moléculas que permiten la administración oral, lo que posibi- lita el tratamiento secuencial tras la administración en la fase inicial de cefotaxima o ceftriaxona. Destacan cefixima (200- 400 mg/12-24h) o ceftibuteno (200-400 mg/12-24h), ambas activas frente a la mayoría de enterobacterias, H. influenzae , M. catarrhalis, Neisseria y Streptococcus con CMI 90 < 1mg/L. Ninguna de las dos es activa frente a neumococo resistente a penicilina, S. aureus, enterococo, P. aeruginosa ni B. fragi- lis. Por esta razón su principal indicación es el tratamiento se- cuencial de infecciones intrabdominales, pélvicas o urinarias ocasionadas por enterobacterias no BLEE. La vida media de cefixima es de 4 horas y la de ceftibute- no de 2,5 h, pudiendo utilizarse ambas cada 12-24 horas según la gravedad y topografía de la infección. La biodisponibilidad
de la primera es del 50% mientras que la de ceftibuteno es del 90%, disminuyendo su absorción si se administra con comida. Cefpodoxima (200-400 mg/12-24h) y cefditoren (200- 400 mg/12-24h). Cefpodoxima tiene una biodisponibilidad oral del 50%, que aumenta si se administra con alimento y dismi- nuye si se alcaliniza el pH gástrico, y su espectro es superpo- nible al de las anteriores añadiendo además actividad frente a S. aureus meticilina sensible (CIM 90 de 2 mg/L), por lo que se puede utilizar en el tratamiento de infecciones cutáneas. Cef- ditoren añade actividad frente a S. aureus sensible a meticilina con una CMI 90 de 0,5-1 mg/mL y frente a neumococo resisten- te a penicilina con una CMI 90 de 1 mg/L; sin embargo, aunque es activo frente a la mayoría de enterobacterias, no lo es frente a Shigella, Serratia, Citrobacter ni Enterobacter. Su biodisponi- bilidad oral es menor del 20% y aumenta si se administra con comida grasa. Aunque su eliminación fundamental es renal, en un 20% lo hace por vía biliar. Debido a su actividad frente a neumococo resistente a penicilina se puede utilizar en el tra- tamiento secuencial de pacientes con neumonía comunitaria inicialmente tratados con ceftriaxona (recomendamos admi- nistrar 400mg/12h) y su menor actividad frente a algunas en- terobacterias en comparación con cefixima o ceftibuteno hace que no se recomiende en el tratamiento secuencial de infec- ciones urinarias o intrabdominales. En probable relación con su eliminación biliar se han descrito como efectos secundarios trastornos gastrointestinales en un 10% de los pacientes en forma de diarrea así como aumentos en el valor del internatio- nal normalized ratio (INR) en los pacientes en tratamiento con dicumarínicos2,4. Dentro de las cefalosporinas de tercera generación de administración parenteral se incluye a ceftazidima (1g/6-8h) como única molécula con actividad frente a P. aeruginosa. Además puede ser activa en un porcentaje que depende de las áreas geográficas frente a otros gramnegativos no fermenta- dores. Sin embargo, es menos activa que ceftriaxona o cefo- taxima frente a la mayoría de las enterobacterias, cocos gram- positivos, H. influenzae y N. gonorrhoeae. Tampoco es activa frente a anaerobios, al igual que el resto de cefalosporinas de tercera generación. Su eliminación es fundamentalmente re- nal y su vida media es de 1,8 h. Es de elección dentro de las cefalosporinas en el tratamiento empírico de las infecciones urinarias en las que se sospecha que pueda estar implicada P. aeruginosa. En infecciones graves y dado que al igual que otros antibióticos de la familia es un fármaco tiempo-depen- diente, se aconseja administrar 1 g/6h. Su baja actividad frente a neumococo hace que no esté indicada en el tratamiento de la neumonía comunitaria o siempre que empíricamente se de- ba tratar la posible etiología neumocócica2,3,9. Como hemos mencionado ya, las sucesivas generaciones de cefalosporinas aumentaban la actividad frente a bacilos gramnegativos pero perdían en eficacia frente a cocos gram- positivos. Fueron estas limitaciones las que llevaron a desarro- llar nuevas moléculas que se conocen como cefalosporinas de 4ª generación. Hoy en día contamos con cefepima (1- g/8-12 h). En general se trata de moléculas estructuralmente similares a las de tercera generación pero con una estructu- ra altamente hidrófila que mejora su penetración a través de la pared bacteriana, sobre todo en los gramnegativos, entre ellos P. aeruginosa , con una actividad conservada frente a los cocos grampositivos. Los microganismos productores de BLEE pueden ser resistentes pero es activa frente a la betalactamasa AmpC (es resistente a su inactivación). No es activa frente a S. aureus resistente a meticilina y la CMI 90 para las cepas sen- sibles a meticilina es de 4 mg/L. Su fijación proteica es baja, <20% y la vida media de 2,6 h. Su actividad y farmacodina- mia permite el tratamiento con dosis de 1-2 g/12h iv pacien- tes con infecciones por cocos grampositivos y enterobacterias sensibles, pero en caso de infecciones por P. aeruginosa reco- mendamos acortar el intervalo entre las dosis a cada 8h para lograr concentraciones plasmáticas y tisulares por encima de la CMI de 4 mg/L. Su papel terapéutico está lejos de quedar definido, pues en años recientes su uso se ha asociado a un peor pronóstico de los enfermos. Aunque este aspecto es obje- to de controversia, en general podría recomendarse su uso en el tratamiento empírico de pacientes con sepsis grave de foco no aclarado, aportando la ventaja frente a otras cefalosporinas de tercera generación de tener a priori actividad tanto frente a neumococo como a P. aeruginosa. Cabe mencionar también su resistencia a la inactivación por la betalactamasa AmpC, lo cual le conferiría un papel en el tratamiento una vez conocido el antibiograma o empírico en pacientes de escasa gravedad al debut en infecciones nosocomiales en áreas con escasa preva- lencia de otras BLEE. En estos casos se podría utilizar en com- binación con amikacina. En cuanto a los efectos secundarios y frente a otras cefalosporinas cabe destacar la toxicidad neu- rológica (encefalopatía, mioclonías, confusión, convulsiones e incluso estatus epiléptico no convulsivo) en pacientes con in- suficiencia renal cuando se emplean dosis altas6,9. En los últimos años han aparecido nuevas cefalosporinas conocidas como de quinta generación , aún no comercializa- das en nuestro país, y que buscaban resolver el eterno pro- blema de esta familia de antibióticos, la ausencia de actividad frente a S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina. Se trata de la ceftarolina , que se administra en forma de sal, ce- ftarolina fosamil, profármaco que se transforma en ceftaroli- na por acción de las fosfatasas plasmáticas. Es activa frente a grampositivos, incluyendo S. aureus meticilina resistente y estafilococos coagulasa negativa también resistentes (se une a las PBPs con máxima afinidad por la PBP2a), neumococo resis- tente a penicilina y a cefalosporinas de tercera generación, es- treptococos y E. faecalis resistente a vancomicina (aunque no frente a E. faecium ). Es también activo frente a H. influenzae y enterobacterias no productoras de BLEE, AmpC desreprimi- da o carbapenemasas, teniendo también una menor actividad frente a Proteus, Providencia y Serratia. La mayoría de baci- los gramnegativos no fermentadores, incluida P. aeruginosa , y los anaerobios son resistentes. Como todas las cefalosporinas, inhibe la síntesis de peptidoglucano en la fase terminal y esti- mula la actividad transpeptidasa (PBP), siendo la única que ha mostrado alta afinidad por PBP2, lo que se correlaciona con la baja CMI frente a SARM, siendo su actividad bactericida frente a dicho microorganismo superior a la de vancomicina, teico-
incluyendo neumococo, estafilococo sensible a meticilina y Listeria , pero no lo es frente a Enterococcus spp., estafilococos resistentes a meticilina, Corynebacterium spp., Lactobacillus ni Bacillus spp. También es activo frente a enterobacterias (con una CMI inferior a la de imipenem), incluidas las producto- ras de BLEE, Haemophilus spp., gonococo y microorganismos anaerobios incluyendo B. fragilis , pero no es activo frente a BGN no fermentadores ( P. aeruginosa , Acinetobacter y Ste- notrophomonas ). Puede aparecer con cierta frecuencia resis- tencia en Klebsiella por hiperproducción de AmpC. Ofrece la ventaja de poderse administrar en dosis de 1g/12-24h por vía intravenosa, pudiéndose reconstituir el vía con lidocaína al 1% (3,2 ml). Los efectos secundarios son superponibles a los de imipenem, pudiendo al igual que todos los carbapenémicos, favorecer las crisis comiciales, especialmente en enfermos con fracaso renal2,6,7. En los últimos años, probablemente en relación con un mayor consumo de carbapenemes en los hospitales, estamos asistiendo a un incremento en las resistencias de P. aerugi- nosa, Acinetobacter spp_._ y otras enterobacterias frente a esta familia de antibióticos. Esta situación nos introduce de lleno en la era de la multirresistencia y/o panrresistencia, el mayor reto de la terapéutica antimicrobiana actual, toda vez que no disponemos de nuevos agentes con actividad frente a es- tas bacterias productoras de carbapenemasas. Como comen- taremos posteriormente, esto nos está llevando a “recuperar” el uso de viejos agentes tales como colistina o fosfomicina y sobre todo a la combinación de distintos antibióticos. El hecho de que ertapenem no sea activo frente a Pseudomonas spp. se ha considerado como un posible factor a tener en cuen- ta a la hora de prevenir el desarrollo de resistencias frente a carbapenemes por parte de estas bacterias no fermentadoras. Hoy por hoy éste sigue siendo un aspecto por resolver y hay estudios a favor y en contra de este postulado. En la actualidad se puede decir que la gran ventaja de ertapenem frente a los otros carbapenemes es su posología, pues la administración en dosis única diaria (o en dos dosis) facilita el alta hospitalaria del paciente y la administración en unidades de hospitaliza- ción a domicilio o de forma ambulatoria. Las principales indi- caciones son por tanto el tratamiento de infecciones urinarias que tienen en su etiología enterobacterias BLEE, sobre todo de cara al tratamiento ambulatorio, siendo también indicación la neumonía aspirativa en caso de sospecha o confirmación de etiología por enterobacterias BLEE, y sepsis de origen intrab- dominal de etiología no pseudomónica, en cuyo caso sería una alternativa a la combinación de ceftriaxona y metronidazol, a amoxicilina-clavulánico o piperacilina-tazobactam, de elección en pacientes con factores de riesgo para infección por entero- bacterias productores de BLEE^11. La eliminación de los carbapenemes es fundamentalmente renal pero en todos ellos existe un componente de elimina- ción enteral (muy escasa con imipenem), máxima en el caso de ertapenem (10%), lo cual hace que puedan existir casos de diarrea asociada a C. difficile , aunque en principio son menos probables que con otras familias de antibióticos. El mecanismo de acción reside en la inhibición de la sín- tesis de la pared celular en su último paso, la transpeptida- ción. Se unen a las PBP, fundamentalmente PBP-2, con distinta afinidad que explicará la distinta actividad intrínseca frente a gramnegativos. Además, en relación con esta alta afinidad por las PBP, los carbapenémicos liberan pocas cantidades de ento- dotoxinas, lo cual explicaría la menor respuesta inflamatoria aguda asociada al tratamiento con betalactámicos de los pa- cientes con infecciones de alta gravedad^7.
INDICACIONES DE LOS BETALACTÁMICOS EN LA
PRÁCTICA CLÍNICA
Penicilinas e inhibidores de betalactamasas
- Penicilina-benzatina representa el tratamiento clásico de elección de la lúes. - Ampicilina es el antibiótico de elección en infecciones graves por Enterococcus faecalis. - Amoxicilina a dosis de 1 g/8h iv/vo presenta buena eficacia como tratamiento empírico de las neumonías de la comunidad o en el tratamiento dirigido de pacientes con neu- monía neumocócica –en ambos casos siempre asociada con macrólidos (azitromicina)-. - Amoxicilina/ácido clavulánico a dosis de 875-1g cada 6-8 horas iv/oral puede usarse en infecciones respiratorias, así como en infecciones por anaerobios de partes blandas e intra- bdominal no graves. - Cloxacilina intravenosa y a dosis altas es el agente de elección en las infecciones graves bacteriémicas por SASM^12. - Piperacilina-tazobactam , constituye la combinación de betalactámico con inhibidor de betalactamasas más usado dentro de nuestros hospitales como tratamiento empírico ini- cial de diversas infecciones graves, especialmente las de tipo mixto. - Ampicilina-sulbactam es eficaz para el tratamiento de infecciones por A. baumannii sensible^13. **Cefalosporinas 1ª Generación
- Cefazolina** tiene su indicación actual en la profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica primaria (a excepción de los reimplantes), en cirugía cardiaca y en la prevención de la herida quirúgica en general, mediada por SASM_._ - Cefadroxilo es de utilidad en algunas infecciones leves de piel y partes blandas como alternativa a otros agentes. **2ª generación
- Cefuroxima** se utiliza por vía iv en profilaxis quirúrgica -similar a cefazolina- y por vía oral en algunas infecciones res- piratorias (no neumocócicas) y de partes blandas. - Cefonicid , al igual que cefuroxima, puede utilizarse en régimen ambulatorio vía intramuscular (cada 12-24h) en infec- ciones respiratorias o de partes blandas para evitar el ingreso
hospitalario. 3ª Generación
- Cefotaxima es el agente de elección en el tratamiento de meningitis neumocócicas graves, inicialmente siempre en combinación con vancomicina en espera de la CMI. - Ceftriaxona es de elección por su eficacia y comodidad para el tratamiento de las infecciones comunitarias graves sin factores de riesgo de bacilos gramnegativos resistentes. Al igual que cefotaxima es de elección para el tratamiento de meningi- tis por neumococo con sensibilidad disminuida a la penicilina. Asimismo permite el tratamiento, dirigido por el especialista y en régimen de ambulatorio, de diversas infecciones que de otra forma precisarían ingreso hospitalario. - Cefixima o ceftibuteno , como sustitutos de la ceftria- xona en la terapia secuencial, tienen utilidad en infecciones intrabdominales, pélvicas o urinarias producidas por entero- bacterias no BLEE. - Cefpodoxima está indicada en infecciones respiratorias altas y bajas en especial las relacionadas con estreptococos y neumococo con resistencia intermedia a la penicilina como al- ternativa a la amoxicilina. - Cefditoren es el sustituto por vía oral de ceftriaxona, al tener una eficacia semejante, en infecciones pulmonares relacionadas con neumococo con sensibilidad intermedia a la penicilina. - Ceftazidima es el agente de elección para el tratamien- to de las sepsis producidas por bacilos gramnegativos, inclu- yendo P. aeruginosa sin factores de riesgo de resistencias por producción BLEE o carbapenemasas. **4ª Generación
- Cefepima** tiene como indicación principal el tratamien- to empírico de las sepsis graves de foco no aclarado en pacien- tes sin antecedentes de uso previo de antibióticos betalactámi- cos o fluoroquinolonas11,13. **Modernas anti-SARM
- Ceftarolina** está indicada en infecciones polimicrobia- nas (partes blandas, neumonías) en pacientes con factores de riego de cocos grampositivos (incluido SARM) y enterobacterias sin factores de riesgo de BLEE, ni de P. aeruginosa^10. **Otros betalactámicos
- Aztreonam** : su indicación principal es el tratamiento empírico de las sepsis graves en probable relación con bacilos gramnegativos -incluida P. aeruginosa- , en pacientes con an- tecedentes de alergia tipo II a penicilina o betalactámicos3,6,11,13. **Carbapenemes Antipseudomónicos
- Imipenem** está indicado en infecciones graves mixtas de la comunidad, en situaciones de alta gravedad clínica inicial o en infecciones refractarias a tratamientos previos, incluidas las causadas por bacilos gramnegativos –incluida P. aerugino- sa - resistentes a cefalosporinas y aminoglucósidos. También en infecciones nosocomiales graves por A.baumannii sensible, al tener mayor actividad que meropenem. - Meropenem también tiene su indicación en infecciones graves mixtas adquiridas en el hospital o relacionadas con la asistencia sanitaria, en situaciones de alta gravedad clínica ini- cial o en casos refractarios a tratamientos previos, incluidos los causados por bacilos gramnegativos o P. aeruginosa resistentes a cefalosporinas y aminoglucósidos. **No antipseudomónicos
- Ertapenem** está indicado para el tratamiento de infec- ciones mixtas graves de la comunidad, y como sustitución del tratamiento empírico con imipenem/meropenem en infeccio- nes producidas por enterobacterias (incluidas las productoras de BLEE) especialmente de focos intraabdominal, de partes blandas y neumonías aspirativas, en pacientes sin factores de riesgo de P. aeruginosa o A. baumanni 2,11,13.
AGRADECIMIENTOS
Al Prof Dr. Harold C. Neu, maestro modélico de la antibio- ticoterapia, en homenaje a su trayectoria histórica, con sincera gratitud por sus enseñanzas científico-humanísticas. A los estudiantes de sexto de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia por su estimulo cons- tante en el desarrollo de su actividad formativa, que nos ha permitido superarnos día a día y ofrecer una docencia de alto nivel en Patología Infecciosa. A todos nuestros enfermos, que con sus padecimientos nos han proporcionado un conocimiento más profundo de las Infecciones y nos han ayudado a diseñar modelos de in- vestigación clínica, mediante la estructuración de protocolos consensuados, posibilitando un diagnóstico más precoz y un tratamiento más adecuado y logrando disminuir su morbilidad y mortalidad, con una mejora de la calidad de vida y disminu- ción de los costos sanitarios.
BIBLIOGRAFIA
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