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Papel de los ácidos grasos omega-3 en la reducción del riesgo cardiovascular Adán Amado Hugo Alejandro^1 , Alonso Moreno Paula Valentina^1 , Gaitán Sandoval Angie Lorena^1 , Saldarriaga Mansilla Karen Tatiana^1.
1. Estudiantes, cátedra Inmunogenética, Universidad Cooperativa de Colombia sede Villavicencio Abstract Cardiovascular events are the main cause of mortality in both developed and underdeveloped countries, and these illnesses are essentially divided into cerebrovascular disease and coronary heart disease. The rise in their incidence is directly related to the increase of risk factors such as hypertension, dyslipidemia or metabolic syndrome, which are becoming more prevalent in the modern world, despite the pharmaceutical and medical progress in the treatment and prevention of these diseases, these continue leading the fatality rate and so it is reasonable to pursue additional alternative treatments offering potential benefit, thereby decreasing mortality. Omega- 3 type polyunsaturated fatty acids, found in high proportion in mediterranean diets, have been related to a reduction in certain risk factors and the incidence of cardiovascular disorders, in particular coronary heart disease, by modulating low-density cholesterol levels, diminishing the volume of atheromatous plaque in the vasculature, and striking the vascular inflammation that triggers atherosclerosis, as well as other effects that have been described. For this reason and several clinical trials, omega-3 fatty acids have demonstrated their potential to be a promising therapeutic alternative in the reduction of cardiovascular risk.
Resumen Los eventos cardiovasculares, son la principal causa de mortalidad tanto en países desarrollados como en aquellos en vía de desarrollo, siendo estas un grupo de enfermedades que principalmente se dividen en enfermedad cerebrovascular y cardiopatía coronaria; el aumento de la incidencia de estas patologías esta directamente relacionado con el aumento de factores de riesgo tales como hipertensión, dislipidemia o síndrome metabólico, estos, cada vez mas prevalentes en el mundo moderno. A pesar del progreso farmacéutico y médico, en el tratamiento y prevención de estas enfermedades, estas continúan liderando las estadísticas de fallecimientos, por lo que es razonable, buscar aun más tratamientos, de tipo alternativo, que ofrezcan beneficio potencial, disminuyendo la mortalidad. Los ácidos grasos poliinsaturados tipo omega-3, presentes en alta medida en dietas mediterráneas, se han encontrado relacionado con la reducción de ciertos factores de riesgo y la incidencia de la patología cardiovascular, específicamente de la cardiopatía coronaria, modulando los niveles de colesterol de baja densidad, disminuyen el volumen de la placa ateromatosa en los vasos, e impactando en la inflamación vascular que da inicio a la aterosclerosis, entre otros efectos descritos. Por esto y ensayos clínicos múltiples, se ha demostrado el potencial de los ácidos grasos omega-3 en ser una buena terapia alternativa en la reducción del riesgo cardiovascular. Introducción Las enfermedades cardiovasculares (CVD) son un conjunto de trastornos del corazón y de los vasos sanguíneos, las cuales son actualmente una de las principales causas de muerte en el mundo (“Enfermedades cardiovasculares,” 2017), estas son un conjunto heterogéneo de patologías que involucran alta morbimortalidad y que comparten una etología similar.
Se sabe que los principales factores de riesgo (FR) implicados en la instauración de la CVD son la hipertensión arterial (HTA), diabetes, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y síndrome metabólico, entre otros (Dokken, 2008), siendo de estos la HTA la más prevalente en el mundo, con un total de 240 millones de hipertensos diagnosticados actualmente (Y. Wang et al., 2015). Además de los FR, la etiología es un punto en común de la CVD, fundamentada en los mecanismos de lesión endotelial, como la ateromatosis y la ruptura de la placa ateromatosa en el contexto del Síndrome Coronario Agudo (SCA) y otros procesos en el resto de las CVD, por lo tanto, está claro que el daño vascular (endotelial) es lo que configura la enfermedad cardiovascular, estando esta fisiopatología sujeta en gran medida a los FR subyacentes (Mazur et al., 2007). Por lo tanto, en el manejo de la CVD es importante intervenir sobre los FR, cobrando vital importancia el uso de terapia farmacológica, demostrando que reduce notablemente el riesgo de más eventos de alto impacto, el manejo de la diabetes; así como también se disminuye el riesgo con cambios en estilos de vida, entre otros (Hennekens C & Lopez J, 2019) (Smith et al., 2006). Sin embargo, y a pesar de los avances de la medicina, las patologías cardiovasculares siguen liderando las estadísticas de defunción, por lo tanto, es sensato buscar medidas alternativas que reduzcan la mortalidad y las cifras de prevalencia de CVD a largo y mediano plazo (Kawashima, 2019). Dentro de los estudios alternativos que se han venido llevando a cabo durante las últimas décadas, se ha notado que las dietas mediterráneas altas en consumo de pescado y aceites tipo omega-3 benefician a la población disminuyendo las tasas de CVD (Salas et al., 2018); estos alimentos, están compuestos por cadenas de ácidos grasos poliinsaturados tipo N-3 (AG3), que
cuentan con múltiples derivados (Billman, 2013). Varios de estos compuestos han sido probados en ensayos clínicos en el impacto de la CVD(Mozaffarian & Wu, 2011), así que su estudio está más que justificado. Los AG3, son estructuralmente hidratos de carbono con grupos metilo, que se dividen en dos clases, omega-3 (ω-3) y omega-6 (ω-6), cada uno con sus diferentes acciones biológicas, pero que convergen en resultados clínicos y moleculares; entre los más importantes ω-3 se encuentran el ácido linoleico, el EPA y DHA, como se explicaba anteriormente, son estos los que cobran mayor relevancia clínica por la evidencia presentada, como señala Kate Bowen y sus colaboradores. La extracción de estos productos deriva en gran proporción de la comida de mar, fácil de conseguir como el pescado, las algas, así como también las pastas y los cereales, por lo que su extracción no es algo complicado, y está al alcance del individuo promedio (Bowen, Harris, & Kris-Etherton, 2016). En el año 2013 Mathew Moon, un investigador de la universidad de Pittsburgh, demostró la relación significativa entre el consumo de ácidos grasos poliinsaturados N-3 (AGN-3), de tipo ácido eicosapentaenoico (EPA) y acido docosahexaenoico (DHA), y la reducción drástica del riesgo cardiovascular expresado en medida de presión arterial, niveles de colesterol, HDL, triglicéridos y resistencia a la insulina, medida en glucosa sérica (impacto en los FR); por su parte Hock y su equipo demostraron más específicamente lo del efecto protector del consumo regular de los AGN-3 con respecto a la isquemia cardiaca y la respuesta inflamatoria celular vascular (Hock, Beck, Bodine, & Reibel, 1990), otros autores como Das, han realizado revisiones sistemáticas de la literatura, soportando la evidencia y aportando datos relevantes acerca del potencial cardioprotector de los AGN-3, en función de la isquemia y muerte súbita cardiaca (Das, 2000).
2. Metodología Se realizo una búsqueda durante los meses de febrero y mayo del 2019 usando diferentes bases de datos como ProQuest, US National Library of Medicine and Nacional Institutes of Health con el motor de búsqueda PUBMED, Science Direct con su motor de búsqueda (ELSEVIER) y Nature. Se utilizaron los operadores booleanos AND para relacionar las palabras claves “cardiovascular risk” con “N-3 fatty acids” y OR para ampliar la búsqueda con artículos que hablen del uso de los ácidos grasos N-3 de la siguiente manera: “fatty acids N-3” OR “EPA” OR “DHA” OR “omega-3” AND “cardiovascular risk”. Además, se aplicaron los siguientes filtros como: artículos originales y de revisión, que se encuentren en el idioma inglés, que el texto completo sea gratuito y se estableció como punto de fecha, una búsqueda entre los años 2015 y 2019 para la selección de los artículos. Por la gran cantidad de artículos obtenidos en la búsqueda, se establecieron unos criterios de inclusión y exclusión de la siguiente manera: Criterios de inclusión:
- Los artículos que entran deben encontrarse de una revista que cuente con un impact factor mayor de 2.
- Articulos los cuales utilicen experimentos in vivo e in vitro.
- Los artículos deben incluir información acerca del uso farmacológico terapéuticamente efectivo o no de los ácidos grasos N-3 y sus derivados Criterios de exclusión:
- Artículos que traten sobre tópicos como ejercicio, enfermedades neoplásicas, o mecanismos antitumorales.
- Aquellos que hablen del uso clínico de los ácidos grasos N-3 como inmunomodulador en vias inflamatorias de la patología vascular, de tipo autoinmune
- Aquellos que traten sobre complicaciones de los eventos cardiovasculares, como nefropatía, demencia, Alzheimer.
- Artículos que hablen sobre las enfermedades cardiovasculares que no sean cardiopatía coronaria, como accidente cerebro vascular, isquemia mesentérica, enfermedad arterial periférica, y demás.
- Artículos que hablen de otros seres vivos diferentes a humanos y ratones. Resultados Nuestra búsqueda en las cuatro bases de datos previamente nombradas dio por resultado definitivo un total de 27 artículos luego de aplicar los respectivos filtros y criterios de búsqueda. En cada búsqueda usamos “ fatty acids n-3 OR DHA OR EPA AND cardiovascular risk ”, para todas las bases de datos. En Nature la búsqueda arrojo 101 artículos de los cuales se usaron 9 artículos con la aplicación de los criterios de búsqueda correspondientes. En Pubmed el resultado fue de 234 artículos los cuales disminuyeron a 10 artículos después de aplicar los filtros y criterios de búsqueda correspondientes. En ProQuest el resultado fue de 228 artículos que luego de aplicar los filtros y criterios de búsqueda correspondientes se redujo a 3 artículos, teniendo en cuenta que se excluyeron los artículos repetidos que arrojaron las demás búsquedas.
obstante autores como Davidson y su equipo sostienen que el papel de los AG3 es mas protagónico en la enfermedad coronaria, más que en otras CVD y que esto desvía los resultados en contra de los derivados de omega-3, así que en múltiples artículos como los presentados por Ajith y colaboradores y Handelsman, discuten sobre el futuro de los AG3, enfocándolos específicamente en el tratamiento principal o como coadyuvante de la cardiopatía coronaria (Handelsman & Shapiro, 2017) (Ajith & Jayakumar, 2019), entonces, se establecen diversos mecanismos que aumentan y preservan la función endotelial coronaria (Zehr & Walker, 2018), que se hacen importantes mencionar: Los ácidos grasos favorecen el transporte reverso de colesterol Dentro de la fisiopatología de la formación de la placa ateromatosa, es clave hablar del metabolismo de los lípidos, teniendo en cuenta que los depósitos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) derivados de apolipoproteínas como la B-100, al llegar al endotelio se adhieren a la intima y son fagocitados por el macrófago, este daño se reduce con la entrada de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) que a su vez se produce a partir de la APO-A1, que transportan el colesterol en sentido opuesto hacia el hígado y de ahí a su excreción(Preston Mason, 2019), los AG3, se han encontrado implicados en el aumento del catabolismo de la apolipoproteína B-100, y el aumento consecuente del HDL (Pizzini et al., 2017). Xianxing Xie y sus colaboradores demostraron en el 2016, que el consumo de AG3, obtenido de fuentes comunes como aceite de pescado y aceite de perilla (planta con altos niveles de EPA), en ratas con obesidad y resistencia a la insulina promueve la elevación de los niveles de HDL-c en estos organismos; se dividieron 2 grupos aleatorizados, en uno de estos los animales fueron alimentados con una dieta alta en grasa pura (20% de manteca de cerdo) y el otro con una dieta de la misma cantidad de grasa, pero este con aceite de pescado y perilla en lugar de
manteca de cerdo, luego de la intervención se tomaron muestras de los niveles de proteína APO-A1 y de RNAm de APO-A1 y ABCA1 en los hepatocitos; los resultados mostraron un aumento de la en la producción de RNAm de APO-A1 y ABCA1, proteínas directamente relacionadas con la síntesis de HDL-c (Figura 1). También sea hace evidente el aumento de los niveles de APO-A1 en estos modelos animales, luego de la exposición a aceite de pescado especialmente (Figura 2) (Xie et al., 2016). Sin embargo, este experimento se queda corto intentando explicar si hay o no aumento de los niveles de HDL en sí. Estudios similares, pero con metodologías sustancialmente distintas han intentado probar y dejar en acta, en la literatura el efecto de los AG3 en el metabolismo reverso del colesterol desde los macrófagos hacia el hígado, en función del aumento de receptores o lipoproteínas de alta densidad (Patterson, Chalil, Aristizabal Henao, Streit, & Stark, 2015). Modulación inflamatoria vía oxilipinas Uno de los puntos clave a tratar es la cascada inflamatoria que se lleva a cabo durante el proceso de fagocitosis de los lípidos en la intima del endotelio, se hace necesario llevar a cabo pautas dietarías para lograr niveles sanguíneos adecuados para generar impacto celular de los productos que contienen AG3, como propone Patterson y su equipo, quienes demostraron que con la ingesta de 25mg de EPA+DHA al día por 12 semanas, se consiguen elevar los niveles de AG3, hasta rangos terapéuticos de incluso 1g/dl medido en sangre venosa, que sustentan los demás estudios y hace su potencial benéfico una realidad (Patterson et al., 2015). De la mano con el estudio de Patterson y con pautas de 4g al día de AG3 en capsulas, Shearer y sus colaboradores, intentaron explicar el rol que juegan los AG3 en la inflamación; las oxilipinas (OL) son un grupo de mediadores inflamatorios endógenos que desempeñan un papel protector en la aterosclerosis evitando el progreso de la placa ateromatosa en lo posible, sin embargo, en el síndrome
una disminución consecuente de las moléculas inflamatorias expresadas en el ambiente de la placa ateromatosa, medido en porcentaje de área teñido con inmunohistoquímica para el antígeno de macrófago 3 (importante en la cadena de inflamación) (figura 7). En la segunda parte del mismo experimento, del Dr. Takashima, realizado in vitro, se usaron células RAW264.7 (macrófagos de ratón), las cuales se vieron expuestas a derivados AG3, con el objetivo de evaluar la regulación genética de factores claves en la inflamación y la fisiología del macrófago como el TNF alfa, la MMP9 (metaloproteinasa de matriz 9), MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos) y TLR4 (receptores tipo toll 4), entre otros; lo que se demostró fue que a medida que se aumentaba la concentración de EPA+DHA, en especial si se combinaban, se lograban disminuir los niveles de proteínas inflamatorias expresadas por los macrófagos cultivados (figura 8) (Takashima et al., 2016). Otros autores como Mason también postulan que la protección del endotelio por parte de los AG3 se consigue por diferentes vías, como el aumento de la biodisponibilidad y producción endógena de oxido nítrico, demostrado en experimentación ex vivo y usando una terapia combinada con estatinas (Mason, Dawoud, Jacob, Sherratt, & Malinski, 2018). Así como también la adhesión de células proinflamatorias, como los polimorfonucleares disminuye con la acción de los AG3 en función de la infiltración vascular a la intima violando la integridad del endotelio, como expone el equipo liderado por Baker, en un articulo publicado en el 2018 (Baker, Yusof, Yaqoob, Miles, & Calder, 2018). Todo esto plasmado en ensayos clínicos controlados, en países como Japón, donde la dieta se basa en pescados y se ha logrado demostrar el impacto poblacional de estas moléculas (Hamazaki et al., 2018), tanto en el desenlace estadístico, como en la acción sobre los factores de riesgo de la enfermedad (Niazi et al., 2017).
Cuando se habla del papel de los ácidos grasos tipo omega-3 en relación con el riesgo cardiovascular, siempre se genera controversia, quizá, en parte por el escepticismo que promociona el ámbito médico, y la tendencia a despreciar nuevas tecnologías no necesariamente derivadas de un proceso de síntesis artificial; no obstante, la literatura es clara, al menos con lo que respecta al enfoque de cardiopatía coronaria, como tratamos a lo largo de este artículo, demostrando que si hay una posible nueva terapia a la cual sería bueno apuntar futuras investigaciones, y este es precisamente, el objetivo de nuestro artículo, intentar plantear la evidencia de una manera clara, tal que permita, la conexión hacia nuevas investigaciones y ensayos clínicos que demuestren el potencial de estas moléculas, que probablemente tengan mucho que aportar a la medicina moderna y la cardiopatía coronaria como componente fundamental del riesgo cardiovascular. Anexos
Figura 4. Correlation of plasma oxylipin concentrations with the relative content of EPA + DHA in plasma Figura 5. Percent change in coronary plaque volume at 30 months in nondiabetic subjects with an omega-3 fatty acid index Figura 6. Effects of n-3 PUFAs on progression of atherosclerosis in Apoe¡/¡ mice
Figura 7. Effects of n-3 PUFAs on characteristics of atherosclerotic plaques. ) Immunostaining against macrophage antigen 3 (Mac3). EPA and high-dose EPA + DHA treatment significantly decreased the accumulation of macrophages in atherosclerotic plaques compared with the control group Figura 8. Effects of n-3 PUFA on pro-inflammatory activation of macrophages. Attenuated proinflammatory activation of macrophages as determined by the expression of inflammatory molecules such as (A) MCP1, (B) TNFa and (C) MMP9.
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