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PÁNCREAS ENDROCRINO
PÁNCREAS ENDOCRINO
§ Función: La 2da función de este, envuelve la producción de hormonas o sustancias que producen en una parte del organismo y que circulan en el torrente sanguíneo para influir en otra parte distinta del organismo. § ¿Qué es? : Es una glándula exocrina y endocrina. § Hormonas Pancreáticas principales: INSULINA Y GLUCAGÓN.
GLÁNDULAS
GLÁNDULA EXOCRINAS
§ Corresponde a: Enzimas digestivas y HCO 3 -. § Segregan: Enzimas pancreáticas en el conducto del páncreas. § Secreciones externas: Jugo Pancreático GLÁNDULAS ENDOCRINAS § Corresponde a: Islotes Pancreáticos § Contiene: Elementos vasculares, neurales y 4 Tipos de células secretoras:
1. Células beta: Productoras de Insulina. 2. Células alfa: Productoras de Glucagón. 3. Células Sigma: Productoras de Somatostatina. 4. Células PP: Productoras del polipéptido pancrático.
Las células de los islotes reciben info del entorno
y pueden comunicarse entre ellas e influenciar
mutuamente las secreciones mediante :
3. Comunicación Neuronal: § SNA controla la secreción de estas hormonas. § Estimulación colinérgica (ACh) incrementa la secreción de inslina. § Estimulación adrenérgica (adrenalina) puede ser:
- Estimulante à Si llega a receptores B adrenérgicos
- Inhibitoria à Si llega a receptores alfa adrenérgicos. 1. Comunicación Humoral § La irrigación transcurre desde el centro hacia la periferia del islote y transporta glucosa y otros secretagogos. § Las células de un islote determinado pueden influir en la secreción de otras células a medida que la sangre circula. Þ Glucagón = Potente secretagogo de insulina. Þ Insulina = Inhibe ligeramente la secreción de glucagón. Þ Somatostatina = Potente inhibidor de la secreción de insulina y glucagón, así como GH. 2. Comunicación Célula-Célula § Se da mediante uniones gap. § Es importante en la regulación de la secreción de insulina y glucagón.
ALEJANDRA COBO
INSULINA § Funciones: o Regula el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas en sus principales dianas: Hígado, Músculo y Tejido Adiposo. o Repone las reservas energéticas. o Integra de forma eficaz el metabolismo del combustible del cuerpo, ya sea en épocas de ayuno o durante la ingesta. § Ayuno: o Célula beta secreta menos insulina. o Al disminuir insulina se movilizan los lípidos del tejido adiposo y los a.a de los depósitos proteínicos para dar combustible para la oxidación y servir de precursores para la cetogénesis y gluconeogénesis hepáticas, respectivamente. § Ingesta: o Aumenta secreción de insulina. o Se reduce la movilización de los depósitos endógenos de combustible y estimula la asimilación de hidratos de carbono, lípidos y a.a por parte de los tejidos diana sensibles a la insulina. INSULINA CONCLUSIÓN “La insulina estimula los tejidos para reponer las reservas de combustible durante momentos de ayuno” CONCENTRACIONES HIPOGLICEMIA § Niveles: Por debajo de 2-3 mM. § Provoca: Palpitaciones, taquicardia, diaforesis, ansiedad, hiperventilación, temblores, debilidad, hambre, y náuseas como manifestaciones tempranas, que progresan a confusión, comportamiento errático, déficits neurológicos focales y coma. HIPERGLICEMIA § Niveles: Glucemia > 15 mM. § Provoca: Debilidad, poliuria, polidipsia, visión alterada, pérdida de peso y deshidratación, como manifestaciones tempranas, que progresan acompañadas de acidosis metabólica, a hiperventilación de Kussmaul, estupor, coma, hipotensión y arritmias cardíacas. SÍNTESIS Y PROCESAMIENTO DE INSULINA
“Se sintetiza en cantidades importantes solamente en células beta en
el páncreas” I. Síntesis de Insulina: El mRNA maduro, producto del gen de la insulina contiene una región 5’ no traducida (UTR), así como los dominios peptídicos B, C y A ( 3 ’UTR). II. En el RER el péptido señal se escinde del resto de la proteína para formar la proinsulina (con dominios B, C y A). III. Cuando el aparato de Golgi empaqueta la proinsulina y crea gránulos secretores, las proteasas clivan la proinsulina en 2 sitios y liberan el péptido C y la insulina madura (con cadena B y A conectadas x enlaces disulfuro). IV. La vesícula secretora contiene la insulina, así como proinsulina y péptido C; Las 3 sustancias se liberan a la sangre porta cuando la glucosa estimula la célula B. V. Secreción de Insulina, Proinsulina y Péptido C: Los gránulos secretores contienen 1:1 de insulina y péptido C junto con pequeña cantidad de proinsulina.
- El péptido C y la insulina se secretan en la misma cantidad - El péptido C se elimina x orina. à Insulina Mutante: Raros casos de diabetes en humanos x única situación AA en cadena A o B. Un sitio polimórfico flanqueante del gen de insulina se ha asociado con riesgo de DM1 en algunas poblaciones.
MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA
“Se sintetiza en cantidades importantes solamente en células beta en el páncreas”
§ Las células β del páncreas captan y metabolizan glucosa, galactosa y manosa, todas las cuales pueden inducir la secreción de insulina x el islote. § aa (arginina y leucina), pequeños cetoácidos, cetohexosas (fructosa), también pueden estimular débilmente la secreción de insulina. § Hormonas como: Glucagón, SS y CCK pueden modular la § secreción de insulina. § Señales neurales:
- Estimulación β-adrenérgica incrementa liberación.
- Estimulación α-adrenérgica la inhibe. § Estimulación: Þ Simpática (nervios celíacos) inhibe la secreción de insulina. Þ Parasimpática (nervio vago, ACh) la incrementa. § Hay distintos secretagogos que desencadenan la secreción de insulina, pero la clave es la presencia de:
- Canal de K+ sensible a ATP
- Canal de Ca2 dependiente de voltaje à Estos canales deben estar en la mb de las células ß. 3. Aumento de ATP: Provoca el cierre de los canales de K+. 4. Por el cierre del canal de K+: Se da despolarización de la célula ß. 5. Esta despolarización activa: Los canales de Ca dependientes de voltaje. 6. Las concentraciones de Ca 2 intracelular se ven aumentadas: Esto provoca que se estimule liberación de Ca 2 inducida por Ca 2. 7. El aumento del Ca 2 intracelular induce: La liberación de insulina (complejo calcio- calmodulina)
La glucosa induce la liberación de insulina en 7 etapas:
1. La glucosa entra a la célula ß x un transportador GLUT2 mediante difusión facilitada. à Si fuera un aa tendría un método de entrada diferente. 2. Dentro de la célula ß hay presencia de glucocinasa, la enzima que limita la velocidad de la glucólisis. à La glucosa ya dentro: Sufre glucólisis y oxidación x el ciclo de Krebs, que genera que se aumente la concentración intracelular de ATP.
individuos normales, caracteriza de la resistencia a la insulina. § Adipocitos de los diabéticos: Es necesaria una concentración mucho mayor de insulina y que se encuentre ocupada una mayor proporción de los receptores de insulina. § En los adipocitos de los controles sanos: El transporte de glucosa alcanza su máximo con solo pocos unos receptores ocupados. RECEPTOR DE INSULINA: RECEPTOR TIROSINA- CINASA § La 1era acción de la insulina es: Unirse a un receptor tirosina-cinasa específico situado en la membrana plasmática. § Tiene homología con el receptor de IGF- 1 de aproximadamente el 50% à Esta semejanza es suficiente para que la insulina a concentraciones muy elevadas pueda estimular el receptor de IGF-1 y, a la inversa, el IGF- 1 a niveles altos pueda estimular el receptor de insulina. § La insulina se une a la subunidad α del receptor, lo que determina la autofosforilación de la subunidad β del mismo, induciendo una actividad tirosina cinasa, que desencadena una cascada de fosforilación celular, que aumenta o reduce la actividad de diversas enzimas, incluidos los sustratos del receptor de insulina (IRS) que intervienen en el metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas, y desplazamiento de transportadores de glucosa a la membrana celular, lo que favorece la entrada de glucosa a la célula. INSULINA: SISTEMA DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL § La Insulina se une a su receptor RTK activando los dominios tirosina-kinasa de las cadenas β en la región intracelular. § El receptor activado transduce sus señales a efectores corriente abajo mediante fosforilación de los residuos de tirosina del propio receptor, la familia de sustratos del receptor de insulina ( IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4) y otras proteínas citosólicas. § Las proteínas que contienen SH2 se acoplan a grupos de tirosina fosforilados en los IRS y se activan. UNOS NIVELES DE INSULINA REGULAN A LA BAJA LOS RECEPTORES DE INSULINA § El No^ de receptores de insulina expresados en la superficie celular es mucho mayor del necesario para alcanzar la máxima respuesta biológica de la insulina. § Regulación a la baja: Las células que se encuentran expuestas de forma crónica a unas concentraciones elevadas de insulina presentan menos receptores en su superficie que las expuestas a unos niveles + bajos. § Adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2 : Tienen menos receptores de insulina que los adipocitos de individuos normales, caracteriza de la resistencia a la insulina. §
UNOS NIVELES DE INSULINA REGULAN A LA BAJA LOS RECEPTORES DE INSULINA § El No^ de receptores de insulina expresados en la superficie celular es mucho mayor del necesario para alcanzar la máxima respuesta biológica de la insulina. § No^ de receptores de insulina en la mb de la célula diana depende de:
1. Síntesis de receptores 2. Endocitosis de receptores, con su posterior reciclaje y regreso a la superficie celular. 3. Endocitosis seguida de degradación de los receptores. § Regulación a la baja: Las células que se encuentran expuestas de forma crónica a unas concentraciones elevadas de insulina presentan menos receptores en su superficie que las expuestas a unos niveles más bajos. § Adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2: Menos receptores de insulina que los adipocitos de individuos normales, característica de la resistencia a la insulina. En estos, es necesaria una concentración mucho mayor de insulina y que se encuentre ocupada una mayor proporción de los receptores de insulina. § Adipocitos de controles sanos: El transporte de glucosa alcanza su máximo con solo unos pocos receptores ocupados. ACCIONES DE LA INSULINA
RELACIÓN CON EL POTASIO
§ La insulina promueve la entrada de K+^ en las células disminuyendo su concentración extracelular. § La infusión IV de insulina es una medida muy eficaz para la disminución temporal de la hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal. § La administración de insulina a enfermos con acidosis diabética causa hipopotasemia. § No se ha explicado la migración intracelular del potasio, pero puede ser debido a que la insulina intensifica la actividad de la Na/K/ATPasa.
EFECTOS DE LA INSULINA EN HEPATOCITOS § Promueve la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa estimulando la transcripción de la glucoquinasa activando la glucógeno sintasa (2). Además, la insulina junto con la glucosa inhiben la degradación de glucógeno a glucosa disminuyendo la actividad de G6Pasa. La glucosa también inhibe la glicógeno fosforilasa. § Promueve la glucólisis y la oxidación de carbohidratos aumentando la actividad de glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa (6). § Promueve la glucólisis y la oxidación de carbohidratos aumentando la actividad de glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa (6). § Promueve el metabolismo de glucosa a través de la derivación de monofosfatos de hexosa y promueve la oxidación de piruvato estimulando la piruvato deshidrogenasa (8). § También inhibe la gluconeogénesis al inhibir la actividad de PEPCK, FBPasa y G6Pasa (9). § Promueve síntesis y almacenamiento de grasas aumentando la actividad de la acetil CoA carboxilasa (11) § Inhibe indirectamente la oxidación de la grasa debido a que los niveles aumentados de malonil CoA inhiben CAT I ( 13 ). La inhibición de la oxidación de la grasa ayuda a derivar ácidos grasos hacia la esfericación como triglicéridos y almacenamiento como VLDL o gotitas de lípidos. § Promueve la síntesis (14) e inhibe la descomposición de proteínas (15). y la sintetasa de ácidos grasos (12), así como la síntesis de varias apoproteínas empaquetadas con VLDL. EFECTOS DE LA INSULINA EN MÚSCULO § Promueve la captación de glucosa reclutando GLUT 4 a la mb plasmática. § Promueve la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa estimulando la transcripción de la hexoquinasa (1) y activando la glucógeno sintasa (2). § Promueve la glucólisis y la oxidación de carbohidratos aumentando la actividad de la hexoquinasa (1) , la fosfofructoquinasa (3) y la piruvato deshidrogenasa (4). § Estas acciones son similares a las del hígado; poca o ninguna gluconeogénesis ocurre en el músculo. § Promueve la síntesis de proteínas (5) e inhibe la descomposición de proteínas (6).
CAUSAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y CARACT. CLÍNICAS DE PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 1 Y 2 DIABETES: EFECTOS § Disminución de la captación de glucosa en tejidos y aumento de la liberación neta de glucosa desde el hígado, debido en parte al exceso de glucagónà Hiperglucemia resultante = Ocasiona glucosuria y diuresis osmótica, que ocasiona deshidratación y polidipsia. § Deficiencia de glucosa intracelular: Estimula el apetito, la síntesis de glucosa a partir de proteínas (gluconeogénesis) y conservación de los aportes de energía gracias al metabolismo de proteínas y grasas, resultando en pérdida de peso, deficiencia debilitante de proteínas e iniciación. EXCESO DE INSULINA § Todas sus consecuencias son manifestaciones directas o indirectas de los efectos de la hipoglucemia en el SN. à^ excep. ayuno § En ayuno: La glucosa es el único “energético” utilizado en cantidades apreciables x el cerebro. § Al disminuir la glucemia: Los 1eros síntomas son palpitaciones, sudoración y nerviosismo, por las descargas del sistema autónomo. SÍNTESIS DE GLUCAGÓN § Glucagón: Hormona secretada x las células alfa de los islotes de Langerhans cuando disminuye la glucemia. Síntesis de glucagón: § El producto principal del gen es el ARNm que codifica el preproglucagón. § Una peptidasa elimina el péptido señal del preproglucagón durante la traducción del ARNm en el RER, originando así el proglucagón. § Las proteasas de las células a escinden el proglucagón en la molécula madura de glucagón y varios péptidos con actividad biológica.
EFECTOS CELULARES MEDIADOS POR EL RECEPTOR DEL GLUCAGÓN § El glucagón se une a GPCR en las células efectoras. § Los principales efectos del glucagón ocurren en los hepatocitos, a través de la activación del adenilato ciclasa y la elevación de cAMP, ocasionando incremento en la actividad de PKA lo que ocasiona la fosforilación de enzimas que participan en el control del metabolismo de la glucosa. § Además, hay cambios en la actividad de la Fosfolipasa C, lo que produce cambios en la liberación intracelular de Ca2+^ à El resultado final es un incremento en la producción de glucosa hepática a través del incremento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL Y EFECTOS DEL GLUCAGÓN § Glucagón generalmente antagoniza los efectos de la insulina en el hígado. Se une a un receptor acoplado a G as, activando de este modo la cascada de adenilil ciclasa / cAMP / PKA. Efectos principales en las células del hígado: § Promueve la degradación neta del glucógeno: El glucagón inhibe la síntesis del glucógeno al reducir la actividad de la glucoquinasa (1) y la glucógeno sintasa (2). Sin embargo, el glucagón promueve la degradación del glucógeno activando la glucógeno fosforilasa (3) y la G6Pasa (4). § Promueve la gluconeogénesis neta: Inhibe el glicólisis y la oxidación de carbohidratos reduciendo la actividad glucoquinasa (1), fosfofructoquinasa (5), piruvato quinasa (6). Estimula la gluconeogénesis aumentando la transcripción de PEPCK (9) , FBPasa (1 0 ) y G6Pasa (4). § Promueve la oxidación de las grasas: La hormona inhibe la actividad de acetil CoA carboxilasa (11). El glucagón indirectamente estimula la oxidación de la grasa porque los niveles disminuidos de malonyl CoA alivian la inhibición de malonyl CoA en CAT (13). EFECTOS DEL GLUCAGÓN E INSULINA EN EL METABOLISMO HEPÁTICO DE GLUCOSA § Ambas hormonas activan (o inhiben) enzimas que participan en la regulación de glucogenólisis, gluconeogénesis y glucólisis. § Es el resultado global es el incremento en la producción de glucosa hepática.
LA SOMATOSTATINA INHIBE LA SECRECIÓN DE MÚLTIPLES HORMONAS: § Hormona del crecimiento, insulina, glucagón, gastrina, VIP y TSH. § Las concentraciones de Somatostatina encontradas en el drenaje venoso pancreático son suficientemente altas para inhibir la secreción basal de insulina, pero la disposición espacial de las células B y S minimiza el efecto de la Somatostatina sobre el islote del que es secretada. SOMATOSTATINA Y POLIPÉPTIDO F § La Somatostatina se sintetiza en células o de los islotes y en células D del tracto GI, en hipotálamo y otros sitios del SNC. Se describió x 1era vez como un péptido hipotalámico que suprimía la liberación de la hormona del crecimiento (GH, Somatotropina). LOS FACTORES RELACIONADOS CON INGESTA ALIMENTARIA ESTIMULAN SECRECIÓN DE SOMATOSTATINA:
1) Aumento de la glucemia
2) Aumento de los AA.
3) Aumento de los ácidos grasos,
4) Aumento de la concentración de varias hormonas gastrointestinales liberadas desde la parte superior del aparato
digestivo tras la ingestión de alimentos.
§ Somatostatina inhibe la secreción de glucagón e insulina:
1. Reduce la secreción de insulina y glucagón x los propios islotes de Langerhans. 2. Reduce la motilidad del estómago, el duodeno y la vesícula biliar. 3. Disminuye tanto la secreción como la absorción x el tubo digestivo. § Parece que la función principal de Somatostatina es ampliar el período de asimilación de nutrientes hacia la sangre. Al mismo, tiempo, la depresión de la secreción de insulina y de glucagón reduciría la utilización de los nutrientes absorbidos x los tejidos y evitaría su desaparición rápida, prolongando su disponibilidad.
