¡Descarga Mieloma Multiple: Resumen etiologico y tratamiento y más Tesis en PDF de Hematología solo en Docsity!
R EV. M ED. F CM-UCSG, A ÑO XX, V OL .18, Nº2 ( 2014). P ÁGS. 87- ISSN - 1390-
Correspondencia a: Dr. James Neira Borja Correo electrónico: jneiraborja@yahoo.com Recibido: 31 de enero de 2014 Aceptado: 20 de febrero de 2014
RESUMEN El mieloma múltiple es una enfermedad caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas y la presencia de una paraproteína en el suero, orina o en ambas. Sus manifestaciones clínicas son hipercalcemla, insuficiencia renal, anemia y lesiones osteolíticas. La incidencia reportada internacionalmente varía de 0,2 a 5,1 casos x 100.000 habitantes-año, correspondiendo entre el 1 al 2 % de todas las neoplasias y al 10 % de las neoplasias hematológicas. El pronóstico de los pacientes con mieloma múltiple es muy variable, con una mediana de sobrevida de 2,5 a 3 años. A pesar de la aparición de importantes avances terapéuticos, la enfermedad continúa siendo incurable y hay una importante proporción de pacientes que fallecen precozmente luego del diagnóstico. Se presenta dos casos clínicos que evidencian la variabilidad clínica que posee el mieloma múltiple. Palabras clave : Mieloma Múltiple. Evolución Clonal. Células Plasmáticas.
ABSTRACT Multiple myeloma is a disease characterized by the clonal proliferation of plasma cells and the presence of a paraprotein in the serum, urine or both. Its clinical manifestations are hypercalcemia, kidney failure, anemia, and osteolytic lesions. The incidence reported internationally varies from 0.2 to 5.1 cases per 100,000 inhabitants per year, corresponding to 1 % -2 % of all neoplasm and 10 % of hematologic neoplasm. The prognosis of patients with multiple myeloma is very variable with a survival rate of 2.5 to 3 years. Despite the emergence of important therapeutic advances, the disease continues being incurable, and there is a significant proportion of patients who die early after the diagnosis. Two clinical cases are presented which show the clinical variability that multiple myeloma has. Keywords : Multiple Myeloma. Clonal Evolution. Plasma Cells.
RESUMO O mieloma múltiplo é uma enfermidade caracterizada pela proliferação clonal de células plasmáticas e a presença de uma parapro- teína no soro, urina ou em ambas. Suas manifestações clínicas são a hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões osteológicas. A incidência reportada internacionalmente varia de 0,2 a 5,1 casos x 100.000 habitantes-ano, correspondendo a 1 %-2 % de todas as neoplasias e a 10 % das neoplasias hematológicas. O prognóstico dos pacientes com mieloma múltiplo é muito variável, com uma mediana de sobrevida de 2,5 a 3 anos. Apesar da aparição de importantes avances terapêuticos, a enfermidade continua sendo incurável e há uma importante proporção de pacientes que falecem precocemente logo do diagnóstico. Apresentam-se dois casos clínicos que evidenciam a variabilidade clínica que possui o mieloma múltiplo. Palavras-chave : Mieloma Múltiplo. Evolução Clonal. Plasmócitos.
Multiple myeloma: biological and clinical aspects, diagnosis, treatment with new agents and staging.
Review of two clinical cases
James Neira Borja^1 , Cristina Morán Mancero^1 , Roberto Correa Bravo^1 , Roxana Estrada Morales^1
(^1) Hospital Luis Vernaza, Guayaquil, Ecuador
Mieloma múltiple: aspectos biológicos, clínicos, diagnóstico, tratamiento
con nuevos agentes y estidificación. Revisión de dos casos clínicos
Mieloma múltiplo: aspectos biológicos, clínicos, diagnóstico, tratamento com novos agentes e
estidificación. Revisão de dois casos clínicos
J. NEIRA, ET AL
Introducción
Aunque el primer caso de mieloma múltiple (MM) fue diagnosticado en 1845, durante mucho tiempo se consideró esta enfermedad como un tumor óseo. Este hecho dificultó las investigaciones epidemiológicas y recién en las últimas décadas fue considerada como una gamapatía monoclonal. Ya en los primeros enfermos estudiados se comprobó la presencia en la orina de una proteína especial denominada Proteína de Bence-Jones.
El mieloma múltiple se lo define por la presencia de células plasmáticas monoclonales con capacidad para producir una paraproteína monoclonal y causar alteraciones clínicas en forma de anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia o lesiones óseas.
La presencia de anomalías cromosómicas o moleculares es una constante que ha mejorado el conocimiento de su patogenia y el método diagnóstico; y en el 95 % de los casos, condicionan la producción aumentada de inmunoglobulinas defectuosas, predominantemente IgG e IgA, detectadas en suero como un pico monoclonal en la electroforesis de proteínas.
La enfermedad es considerada hasta el momento como una entidad incurable cuyo tratamiento se enfoca a obtener el mayor tiempo de supervivencia libre de síntomas; de ahí la importancia del diagnóstico precoz y de la sospecha clínica en todo paciente que se presente con un cuadro clínico de etiología inexplicable caracterizado por: deterioro progresivo de la función renal o insuficiencia renal aguda, síndrome anémico asociado o no a citopenias, dolor óseo agudo o crónico asociado o no a fracturas patológicas y/o trastornos endocrinológicos de reciente diagnóstico.
El MM representa el 1,5 % de todas las neoplasias y el 15 % de las neoplasias hematológicas. Es más frecuente en la población adulta (tercera edad) con una mediana de edad entre 69 y 70 años. Es una enfermedad incurable con un pronóstico heterogéneo difícil de predecir y con una supervivencia a los 5 años que no supera el 40 % en muchos casos; está precedida por una anomalía llamada gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), que ocurre aproximadamente en el 3 % de los individuos mayores de 50 años y puede progresar a MM siendo importante el
aumento del nivel de inmunoglobulina monoclonal. El MM se caracteriza por alteraciones genéticas muy complejas. La GMSI (Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto) considerada como predecesora del mieloma múltiple, puede ser conceptualizada como un primer cúmulo de alteraciones genéticas que requiere otras mutaciones para progresar a MM. Actualmente se sabe que algunas alteraciones presentes en el MM, se encuentran en la GMSI. Sin embargo, el hallazgo de las mismas en GMSI no significa progresión a MM.
Las manifestaciones clínicas más comunes están relacionadas con el daño de órgano blanco, manifiestas en forma de anemia o pancitopenia, dolor óseo como síntoma más común en el 70 % de los casos y fracturas patológicas. Suelen encontrarse otras expresiones derivadas de la hipercalcemia por daño óseo o asociadas a la insuficiencia 20,21^ renal; así mismo, el hallazgo de más de 30 g por litro de proteína monoclonal, más de 10 % de plasmocitos en la médula ósea y el compromiso de dos órganos blancos en un año, manifestado por hipercalcemia, daño renal, anemia, lesiones óseas, manifestaciones derivadas de hiperviscosidad e infecciones bacterianas recurrentes, son considerados criterios clínicos para el diagnóstico oportuno de la enfermedad.
Criterios diagnósticos (International Myeloma Working Group)
Gammapatías Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI) Se requieren 3 criterios:
- Paraproteína monoclonal en el suero <3 g/dL o en la orina <1 g/24 h.
- Plasmocitosis en médula ósea inferior a un 10 %.
- Calcio, hemoglobina y creatinina normales. Ausencia de lesiones óseas, ausencia de datos clínicos de amiloidosis.
MM Asintomático Se requieren 2 criterios:
- Paraproteína monoclonal en el suero>3 g/dL y/o infiltración plasmática de médula ósea>10 %.
- Ausencia de síntomas o evidencias de disfunción orgánica en relación con el mieloma (CRAB).
J. NEIRA, ET AL
presenta desde el ingreso, hipercalcemia severa mas anemia, refractaria a la eritropoyetina, por la cual precisa dosis muy elevadas para mantener Hb
9 g/dl; en la TAC de cráneo se observa imagen lítica en el hueso parietal derecho (figura 2).
Microscopía (figura 4)
Figura 2. TAC de cráneo. Imagen lítica en hueso parietal.
Paciente es valorada por los servicios de Hematología y Nefrología, motivo por el cual se realiza procedimiento de punción, aspiración y biopsia de médula ósea e indican medidas para alcalinizar el medio, además de dexametasona y zometa (ácido zolendrónico). En el reporte de medulograma informa mieloma múltiple (figura 3, 4).
Punción aspiración y biopsia de médula ósea
Microscopía (figura 3)
Figura 3. Imagen de plasmocito
Figura 4. Imagen de mieloma múltiple.
Paciente masculino de 64 años de edad con antecedentes patológicos personales de osteoporosis desde hace 2 años sin tratamiento.
Antecedentes quirúrgicos: hace 4 años hernia inguinal. Con cuadro clínico de aproximadamente 4 meses de evolución, caracterizado por dolor torácico, urente, que evolucionó de moderada a gran intensidad 10/10; también presenta dolor a nivel de columna lumbosacra de gran intensidad, además de presentar parestesias en miembros superiores, náuseas, hiporexia, malestar general, alza térmica no cuantificada.
Acude a varios especialistas por su sintomatología. 72 horas antes de su ingreso a esta institución de salud cuadro clínico empeora, la fiebre se hace más intensa 40oC que no cede a los antipiréticos.
Paciente ingresa con los siguientes resultados de laboratorio GB 8.150, neutrófilos 6.930, linfocitos 1.110, Hb 7,2, Hto 22.3, reticulositos 1.59, úrea 60, creatinina 1,70, LDH 202, saturación de la transferrina 63, albumina 3.14, proteínas totales 7,29. Paciente además refiere que última consulta con médico particular luego de valoración, le indica que padece de mieloma múltiple.
Motivo por el cual se realiza punción, aspiración y biopsia de médula ósea. Se solicita además estudio de electroforesis de las proteínas en suero y orina. Se efectúa medulograma y se evidencia que las muestras observadas corresponden a mieloma múltiple (figuras 5, 6).
MieloMa Múltiple: aspectos biológicos, clínicos, diagnóstico, trataMiento con nuevos agentes y estidificación. revisión de dos casos clínicos
Se practicaron estudios complementarios:
Electroforesis capilar de proteínas en suero : Gammapatia monoclonal, presencia de proteína M en región gamma.
RMN columna lumbar : fracturas por aplastamiento del cuerpo L1-L2-L3 más evidencia de artrosis.
Incidencia y prevalencia
Se trata de una enfermedad de adultos, sólo un 15 % de los pacientes tienen menos de 50 años en el momento del diagnóstico, con una incidencia máxima entre los 60 y 70 años; esto implica que los factores del medio ambiente puedan tener un efecto causal superior; sin embargo el patrón epidemiológico es oscuro y sus causas aún inciertas. Afecta más a hombres que a mujeres, y a negros que blancos. Presenta unas tasas de 8,1 por 100.
para hombres negros, 6,1 para mujeres negras, 4, para hombres blancos y 2,7 para mujeres blancas.
Examen radiológico
Permite descubrir las típicas imágenes10 osteolíticas redondeadas en “sacabocados”, casi siempre múltiples y más evidentes en la calota craneal, que indica las zonas de diploe invadidas por los focos mielomatosos. En la columna vertebral son típicos los aplastamientos vertebrales en “emparedado” o en “cola de pescado”. En las escápulas, las costillas y la pelvis, pueden observarse imágenes que simulan un apolillado (en “nido de abejas”). Los huesos largos suelen presentar focos osteolíticos bien definidos.
Evolución
El MM debido a su evolución espontánea tiene una supervivencia de pocos meses. Sometido a tratamiento quimioterapéutico la mediana de supervivencia alcanza de 2-3 años. Las infecciones urinarias y respiratorias, la insuficiencia renal y el deterioro general son las primeras causas de muerte.
Pronóstico
El pronóstico del MM ha sufrido notables modificaciones en los últimos años, tanto en lo que se refiere a la mejora de la supervivencia (de 28 meses en la década de los ochenta se ha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente) como en su forma de predicción. Así, para tener una evaluación pronóstica con valor práctico, es decir, para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre distintas estrategias terapéuticas, hay que recurrir a sistemas más universales. Por fortuna, el pasado año se publicó el nuevo International Staging System (ISS),^18 análogo al Índice Pronóstico Internacional de los linfomas.
De acuerdo con dicho índice, los pacientes se dividen en 3 grupos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-microglobulina iguales o menores de 3,5mg/l y albúmina de 3,5mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglobulina de 3,5mg/l o menor y albúmina inferior a 3,5mg/dl o beta-2-microglobulina de 3,5-5,5mg/l, y c) riesgo alto, con beta-2-microglobulina mayor de 5,5.
De acuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44, y 62 meses, respectivamente. Aparte
Figura 5. Imagen de mieloma múltiple.
Figura 6. Imagen de plasmocitos.
MieloMa Múltiple: aspectos biológicos, clínicos, diagnóstico, trataMiento con nuevos agentes y estidificación. revisión de dos casos clínicos
principalmente en los nuevos agentes: talidomida, lenalidomida o bortezomib con corticoides y con o sin agentes citotóxicos. En los pacientes jóvenes, las tasas de respuesta y supervivencia, libre de evento, son superiores con la combinación de 3 drogas en lugar de 2.
Los pacientes que no son elegibles para trasplante, usualmente reciben un tratamiento de inducción basado en uno de los nuevos agentes combinado con melfalán-prednisona o con corticoides. Al final del tratamiento se tendrá que decidir si se sigue un tratamiento de mantenimiento.
A pesar de la alta tasa de respuesta que se alcanza con un tratamiento de inducción asociado a trasplante autólogo, la mayoría de pacientes con una citogenética de alto riesgo, recae.
Conclusiones
Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiado desde las primeras descripciones de la enfermedad, en la actualidad hay que revisar los siguientes conceptos:
El diagnóstico 1,8,9^ del mieloma se basa en la presencia de componente monoclonal e infiltración plasmocitaria tisular, independientemente de su cuantía, pero asociada a lesiones orgánicas, especialmente en forma de hipercalcemia, IR, anemia o lesiones óseas. La fisiopatogenia^4 de la enfermedad se encuentra asociada a lesiones genéticas en células de línea linfoide B, que provocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploidía) y/o translocaciones cromosómicas en la región de cambio de isotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desencadena al final un fenómeno oncogénico común: sobreexpresión de una ciclina D (D1, D2 o D3).
El tratamiento del mieloma se basa en la inducción, que de momento incluye quimioterapia convencional, seguida de trasplante autólogo con melfalán en dosis altas, si el paciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapia^13 convencional hay que considerar nuevos fármacos 11,12, (talidomida, bortezomib^19 o lenalidomida).
En pacientes que no puedan recibir un trasplante, la inducción debe basarse en esquemas clásicos como MP o dosis altas de dexametasona^18 ,
probablemente asociados a alguno de los nuevos fármacos como la talidomida o el bortezomib.
El tratamiento de rescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevos fármacos, idealmente combinado con otros. El trasplante alogénico 15, sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experimental.
El tratamiento de soporte de los pacientes con mieloma debe contemplar el uso de bisfosfonatos^7 para tratar la hipercalcemia y prevenir las complicaciones esqueléticas, el empleo de eritropoyetina en los pacientes anémicos, la utilización de cifoplastia o vertebroplastia^22 en lesiones vertebrales graves y el tratamiento antibiótico enérgico, en caso de infecciones.
Referencias bibliográficas
- Bird JM, Owen RG, D’ Sa S, Snowden JA, Pratt G, Ashcroft J, et al. Pautas para el diagnóstico y el tratamiento del mieloma múltiple. Br J Haematol 2011; 154:32-75.
- Waxman AJ, visón PJ, Devesa SS, Anderson WF, Weiss BM, Kristinsson SY, et al. Las disparidades raciales en la incidencia y el resultado en el mieloma múltiple: un estudio basado en la población. Blood 2010; 116:5501-6.
- Alexander DD, visón PJ, Adami HO, Cole P, Mandel JS, Oken MM, et al. Mieloma múltiple: una revisión de la literatura epidemiológica. Int J Cáncer 2007; 120 (suppl 12):40 -61.
- Poda K, Chauhan D, Anderson KC. Microambiente de la médula ósea y la identificación de nuevas dianas para el tratamiento del mieloma. Leucemia 2009; 23:10-24.
- Larguero S, Basnayake K, Hutchison C, Cockwell P. Los recientes avances en la patogénesis y tratamiento de nefropatía por cilindros (riñón de mieloma). Médula Ósea Res 2011; 4936-97.
- JA Snowden, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D’ Sa S, T Littlewood, Bajo E, et al. Directrices para la atención de apoyo en el mieloma múltiple 2011. Br J Haematol 2011; 154:76-103.
- Morgan GJ , Davies FE, Gregory WM , Szubert AJ , Bell SE, Drayson MT, et al. Efectos de la inducción y el mantenimiento además de bifosfonatos a largo plazo en la enfermedad ósea en pacientes con mieloma múltiple: el juicio del Consejo de Investigación Médica del Mieloma IX. Blood 2012; 119:5374-83.
- Kariyawasan CC, Hughes DA, Jayatillake MM, Mehta AB. Mieloma múltiple: causas y consecuencias del retraso en el diagnóstico. QJM 2007; 100:635-40.
- Red de Inteligencia Nacional del Cáncer. Rutas a diagnóstico, 2006-2008. Suplemento de información NCIN. 2012. Disponible en: www.ncin.org.uk / publications / routes_to_diagnosis.
- Dimopoulos M, Terpos E, Comenzo RL, Tosi P, Beksac M, Sezer O, et al. Grupo Internacional del Mieloma trabajo declaración de consenso y directrices para el papel actual de las técnicas de imagen en el diagnóstico y seguimiento de mieloma múltiple. Leucemia 2009; 23:1545-56.
J. NEIRA, ET AL
- Rajkumar SV, Rosiñol L, M Hussein, Catalano J, W Jedrzejczak, Lucy L, et al. Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de talidomida más dexametasona en comparación con la terapia inicial para el mieloma múltiple recién diagnosticado. J Clin Oncol 2008; 26:2171-7.
- Rajkumar SV , Jacobus S , Callander NS , Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, et al. La lenalidomida más dexametasona frente a la lenalidomida con dosis altas , más bajas dosis de dexametasona la terapia inicial para el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: un estudio abierto ensayo controlado aleatorizado. Lancet Oncol 2010, 11:29-37.
- Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al. La quimioterapia de dosis alta con rescate hematopoyético de células madre para el mieloma múltiple. N Engl J Med 2003, 348:1875-83.
- Richardson PG, Weller E, S Lonial, Jakubowiak AJ, Jagannatha S, Raje NS, et al .La lenalidomida, bortezomib y dexametasona terapia combinada en pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple. Blood 2010; 116:679-86.
- Attal M , Harousseau JL , Facon T , Guilhot F , Doyen C , Fuzibet JG , et al. Simple versus doble trasplante autólogo de células madre para el mieloma múltiple. N Engl J Med 2003; 349:2495-
- Cavo M, Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Estudio prospectivo, aleatorizado de un solo doble autólogo. En comparación con el trasplante de células madre para el mieloma múltiple: Bologna 96 estudio clínico. J Clin Oncol 2007; 25:2434-41.
- Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez -Simon JA, et al. Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma Declaración de consenso respecto a la situación actual de un trasplante alogénico de células madre para el mieloma múltiple. J Clin Oncol 2010; 28:4521-30.
- Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Russell NH, Bell SE, Szubert AJ et al. La ciclofosfamida, talidomida y dexametasona (CTD) de la terapia inicial para pacientes con mieloma múltiple no aptos para el trasplante autólogo. Blood 2011; 118:1231-8.
- Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, Morgan G, PG Richardson, Crowley J, et al. El riesgo de progresión y la supervivencia en el mieloma múltiple recidivante después de una terapia con IMiD y bortezomib: un estudio multicéntrico grupo de trabajo mieloma internacional. Leucemia 2012; 26:149-57.
- Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan -Khan A, Leung N, Ludwig H, S Jagannath et al. Insuficiencia renal en pacientes con mieloma múltiple: una declaración de consenso en nombre del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma. J Clin Oncol 2010; 28:4976-
- Clark WF, Stewart AK, Roca GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, et al. Cuando el intercambio de plasma mieloma presenta la insuficiencia renal aguda : un ensayo aleatorizado y controlado. Ann Intern Med 2005; 143:777-84.
- Hussein MA, Vrionis FD, Allison R, Berenson J, Berven S, Erdem et al. El papel de refuerzo vertebral en el mieloma múltiple:declaración de consenso del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma. Leucemia 2008; 22:1479-84.
