¡Descarga Mecanismos de respuesta celular a lesión (adaptación y muerte celular) y más Apuntes en PDF de Patología solo en Docsity!
PATOLOGÍA I.
3. Construir una tabla que relacione los mecanismos de respuesta a la lesión (daño) a nivel celular
con las manifestaciones a nivel multicelular.
Autores: Michael Quintero; María del Pilar Osorio.
1. INTRODUCCIÓN:
La función celular normal está limitada a un abanico bastante estrecho de funciones y estructura por sus programas gené�cos de metabolismo, diferenciación y especialización, además de por las condiciones de restricción de las células vecinas, y por la mayor o menor disposición de sustratos metabólicos. Sin embargo , es capaz de sa�sfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio. Llamado homeostasia.
- Los �pos de estrés fisiológico un poco intenso (ej. Embarazo) y es�mulos patológicos pueden dar lugar a un número de adaptaciones celulares fisiológicas y morfológicas, durante las cuales la célula alcanza nuevos, pero alterados estados estables. -> con el fin de preservar la viabilidad de la célula y modulando respec�vamente su función según tales es�mulos.
Las respuestas adapta�vas pueden consis�r en un aumento de tamaño de la célula y de la ac�vidad funcional (hipertrofia), incrementando su número (hiperplasia), disminuyendo su tamaño y su ac�vidad metabólica (atrofia), o cambios en el feno�po de dichas células (metaplasia).
- También es posible que cuando la agresión sea eliminada la célula recupere su estado original sin sufrir consecuencias perjudiciales.
¿QUÉ SON LAS ADAPTACIONES?
- Son cambios reversibles en tamaño, número, feno�po, ac�vidad metabólica o funciones de las células , en respuesta a cambios registrados en su entorno.
2. HIPERTROFIA:
Hipertrofia hace referencia al aumento de tamaño de las células, y pues como consecuencia de esto se registra un aumento de tamaño del órgano afectado.
- El órgano hipertrofiado no �ene células nuevas, sino que �ene las mismas, pero más grandes. ¿y por qué se agrandan?
- Las células no es que se inflen como pasa cuando las colocas en un medio hipotónico, sino que estas mayores dimensiones de las células son debidas a la mayor síntesis y el ensamblaje de componentes estructurales intracelulares adicionales. Hipertrofia fisiológica: cuando hay un aumento de la demanda funcional o es�mulación por parte de hormonas y factores de crecimiento. Ej. De esto son las células del músculo estriado del corazón las cuales �enen una capacidad limitada de división por lo que responden al incremento de demanda metabólica sobre todo con hipertrofia ( sobrecarga hemodinámica crónica -> hipertensión, válvulas defectuosas) Ej. De órgano inducido por hormonas es el útero durante el embarazo. La hipertrofia uterina es es�mulada por hormonas estrogénicas que actúan sobre el músculo liso a través de receptores de estrógenos, esto aumenta la síntesis de proteínas del M. liso y el tamaño celular.
3. ATROFIA:
La atrofia se define como la reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de células. Puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica hace parte de nuestro desarrollo norma l por ejemplo en algunas estructuras embrionarias como el conducto �rogloso , el cual experimenta atrofia durante el desarrollo fetal.
[ el conducto �rogloso es una estructura anatómica del cuello que se forma en el desarrollo embrionario, producto de una evaginación de la lengua primi�va. Emigra hacia anterior en la región cervical para formar la glándula �roides].
La atrofia patológica obedece ciertas causas:
- Falta de ac�vidad
- Pérdida de inervación
- Disminución del riesgo sanguíneo
- Nutrición inadecuada
- Pérdida de la es�mulación endocrina
- Presión
La respuesta inicial es una disminución del tamaño de las células y de sus orgánulos, lo que reduce las necesidades celulares en la medida suficiente como para permi�r su supervivencia.
Mecanismos: La atrofia es la consecuencia de la menor síntesis y el aumento de la degradación de proteínas.
- Vía ubicui�na- proteosoma es�mulada por la carencia de nutrientes ->ubicui�na ligasa
- Autofagia con el fin de alimentarse de sus propios componentes para reducir la demanda nutricional.
HIPERPLASIA
Se define como el aumento en el tamaño de células en un órgano o tejido en respuesta a un es�mulo Solo �ene lugar cuando el tejido con�ene células con capacidad de división, para aumentar así el número de células Puede ser fisiológica o patológica
- F: debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento se registran en diversas circunstancias: cuando existe la necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas o bien cuando hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o una resección
- P: la mayoría de HP son causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células diana Mecanismo: la hiperplasia es el resultado de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento y, en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas células a par�r de células madre �sulares
METAPLASIA
Es un cambio reversible en el que un �po celular diferenciado es reemplazado por otro �po de células. A menudo cons�tuye una respuesta adapta�va en la que un �po celular sensible a una determinada clase de agresión es sus�tuido por otra clase de célula que soporte mejor las condiciones adversas Mecanismo: la metaplasia no se debe a un cambio en el feno�po de un �po celular ya diferenciado, sino que es consecuencia de una reprogramación de células madre que se sabe que existen en tejidos normales, o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido conjun�vo
4. LESIÓN CELULAR:
Las respuestas adapta�vas �enen un umbral , entonces si se superan los límites de la respuesta adapta�va o si las células son expuestas a agentes lesivos o estrés, privadas de nutrientes esenciales o some�das a alteraciones por mutaciones que afecten cons�tuyentes esenciales celulares. Se sucederá una serie de episodios que se conocen como lesión celular.
- Esta lesión celular puede ser reversible o irreversible, reversible hasta cierto punto, aunque si el es�mulo es persistente o muy intenso desde el comienzo , la célula tendrá una lesión irreversible. Y junto con la lesión irreversible se sucede la muerte celular.
En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuando el es�mulo perjudicial cesa y si el daño es con�nuado, la lesión se convierte en irreversible quiere decir que la célula no puede recuperarse y muere. Históricamente se reconocen dos �pos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis las cuales se diferencian por su morfología, sus mecanismos y funciones en fisiología y enfermedad.
5. CAUSAS DE LAS LESIÓN CELULAR.
Las causas de la lesión celular son muy amplias y pueden ir desde una agresión �sica violenta como por ejemplo un accidente automovilís�co hasta unas más su�les causadas por ejemplo por una mutación en una enzima que es realmente importante (ej afecta la función metabólica normal). Pero a grandes rasgos la mayoría de los es�mulos lesivos quedan agrupados en las siguientes categorías
Las mitocondrias son como tu amiga sensible, ella se daña por todo, literal que si por aumentos de Ca, o el aumento de especies reac�vas de oxígeno, que si por la carencia de O2, son sensibles a casi todos los es�mulos lesivos.
Las consecuencias principales de este daño son:
- A veces se crea un canal de alta conductancia en la membrana ; poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. Lo que va a hacer es ser determinante de la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y esto nos importa porque va a inducir una insuficiencia de la fosforilación oxida�va y por lo tanto depleción de ATP , que terminará en necrosis de la célula.
- Otra de las consecuencias es que esta fosforilación oxida�va anómala va a inducir la formación de especies reac�vas de oxígeno.
- (^) Otra consecuencia es que en las membranas mitocondriales externas e internas hay proteínas que pueden ac�var las vías apoptó�cas, entonces si hay aumento de la permeabilidad de esta membrana, la salida de estas proteínas al citosol va a provocar muerte por apoptosis.
11. ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DE O2:
la lesión celular inducida por radicales libres, par�cularmente por especies reac�vas del oxígeno (ERO), es un importante mecanismo de deterioro celular en múl�ples alteraciones patológicas, como: las lesiones químicas y por radiación, la lesión por isquemia-reperfusión, el envejecimiento celular y la muerte microbiana producida por fagocitos
- El aumento de la producción o la menor eliminación de EROs determina un exceso de radicales libres conocido como estrés oxida�vo
- Las ERO también son producidas en grandes can�dades por leucocitos ac�vos, sobre todo neutrófilos y macrófagos, durante reacciones inflamatorias des�nadas a destruir microbios y eliminar células muertas y otras sustancias no deseables
- Generación, eliminación y función de las ERO en la lesión celular. La producción de ERO aumenta ante varios es�mulos lesivos. Los radicales libres son eliminados por descomposición espontánea y mediante sistemas enzimá�cos especializados. La producción excesiva o la eliminación inadecuada dan lugar a radicales libres en las células lo que daña los lípidos (por peroxidación), las proteínas y el DNA, con la consiguiente lesión celular
12. DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA:
La pérdida temprana de permeabilidad selec�va de las membranas, causante en úl�mo término de daño celular patente es un rasgo común a la mayoría de las formas de lesión celular (excepto la apoptosis). Este daño afecta las funciones y la integridad de todas las membranas celulares
- Mecanismos del daño de la membrana en la lesión celular. La disminución de oxígeno y el aumento de calcio citosólico son propios de isquemia, aunque también acompañan a otras formas de lesión celular. Las ERO, generadas frecuentemente en reperfusión celular de tejidos isquémicos, causan también afectación de membranas Consecuencias. Las localizaciones más importantes de daño en la membrana durante la lesión celular son las membranas mitocondriales, plasmá�cas y lisosómicas
- Como ya se ha indicado, el daño de las membranas mitocondriales hace que se abra el poro de transición de permeabilidad mitocondrial, con la consiguientes disminución de la generación ATP y la liberación de proteínas que inducen muerte por apoptosis
- La afectación de la membrana plasmá�ca deriva en pérdida del equilibrio osmó�co y del aflujo de iones y líquidos, así como del contenido celular. Las células pueden asimismo perder metabolitos, esenciales para la recons�tución del ATP, lo que conduce al agotamiento de las reservas de energía
- Hace que las enzimas de los lisosomas pasen al citoplasma y que se ac�ven las hidrolasas ácidas en el pH intracelular ácido de la célula lesionada. Los lisosomas con�enen ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas y glucosidasas. Su ac�vación promueve la diges�ón enzimá�ca de proteínas, ARN, ADN y glucógeno, por lo que las células mueren por necrosis
13. FLUJO EN ENTRADA DEL CALCIO Y PÉRDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
Los iones de calcio son unos mediadores realmente importantes en la lesión celular, debido a que si se disminuye funciona como factor protector contra diversos es�mulos nocivos. Normalmente el calcio libre intracelular es mucho menor que el extracelular (0.1vs 1.3mmol). Esto debido a que la mayor parte del calcio intracelular permanece secuestrado en las mitocondrias y el RE.
- La isquemia y las toxinas aumentan las concentraciones citosólicas, debido a la liberación de Ca de las reservas y, pues después hay un incremento en el flujo de entrada a través de la membrana plasmá�ca. ¿y qué causa la elevación de Ca?
- La acumulación de Ca en las mitocondrias causa algo de lo que ya hemos hablado, TAMBIÉN es un factor determinante para la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y, como ya lo mencioné deteriora la generación de ATP -> necrosis.
- El aumento de Ca citosólico ac�va varias enzimas que son perjudiciales para las células como los son: las fosfolipasas (que dañan la membrana), las proteasas (que descomponen las proteínas de la membrana y el citoesqueleto), las endonucleasas (que fragmentan el ADN y la croma�na) y las ATPasas (que aceleran eL agotamiento de ATP)
- Las concentraciones de Ca intracelular elevadas inducen apoptosis por ac�vación directa de caspasas y aumento de la permeabilidad mitocondrial liberando proteínas pro apoptó�cas como el citocromo c.
14. DAÑO DEL ADN Y PROTEÍNAS:
Las células �enen mecanismos que reparan daños producidos en el ADN, aunque, cuando la afectación es demasiado grave para ser corregida, la célula inicia un proceso de suicidio programado que concluye con muerte por apoptosis Una reacción similar es originada por las proteínas inadecuadamente plegadas, que pueden ser consecuencia de mutaciones hereditarias o de desencadenantes adquiridos, como los radicales libres Lesión reversible: es posible generar estrategias para evitar que la lesión tenga consecuencias permanentes Lesión irreversible: cuando ya hay un punto de no retorno y hay muerte final de la célula
- Dos son los fenómenos que �pifican dicha irreversibilidad de manera coherente:
- La incapacidad de rever�r la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxida�va y generación de ATP), aún después de la remisión de la lesión original
- Los trastornos pronunciados de la función de las membranas Como se ha indicado la lesión de las membranas lisosómicas induce disolución enzimá�ca de la célula lesionada, caracterís�ca de la necrosis
CORRELACIONES CLÍNICO PATOLÓGICAS:
15. LESIÓN ISQUÉMICA E HIPÓXICA:
La isquemia es la lesión celular más común en medicina clínica y la hipoxia es consecuencia de esta inducida por la reducción del flujo sanguíneo, habitualmente es causada por una obstrucción arterial mecánica.
La isquemia es la detención o disminución de la circulación de sangre a través de las arterias de una determinada zona , esta situación se comporta como un estado de 'sufrimiento' celular por falta de oxígeno y materias nutri�vas en la parte afectada. Entonces se ve afectado las células y el tejido por falta de oxígeno y por falta de nutrientes, por lo que a diferencia de lo que ocurre en la hipoxia, la glucólisis anaerobia no puede con�nuar, por estas razones: 1: se agotan los sustratos glucolí�cos y 2 la glucólisis es inhibida por la acumulación de metabolitos (lactato) que en normalidad deberían ser transportados para la eliminación por el flujo sanguíneo. Por lo tanto, la isquemia �ende a provocar una lesión de células y tejidos más rápida y grave que la hipoxia en ausencia de isquemia.
- Depleción de ATP: hace que falle la bomba sodio potasio -> flujo de salida de potasio, flujo de entrada de sodio y agua y por tanto edema celular.
- Flujo de entrada del calcio.
- (^) Pérdida de glucógeno y menor síntesis de proteínas.
- En esta situación la mitocondria se hincha por la pérdida del control del volumen de los orgánulos
- Aumento de la concentración de agua, sodio, cloro y disminución del potasio.
Pero no todo está perdido, pues si el oxígeno se restablece, todos estos trastornos son reversibles.
Aunque si la isquemia persiste da lugar a lesión irreversible y muerte celular. La lesión irreversible por isquemia está asociada a hinchazón de las mitocondrias, afectación de las membranas, edema de mitocondrias. Cuando esto pasa se va a producir una entrada masiva de calcio, par�cularmente si hay reperfusión de la zona isquémica Normalmente se produce muerte celular por necrosis , pero la apoptosis también puede intervenir , esta se da por la liberación de moléculas Proapoptó�cas de las mitocondrias permeables.
- Cuando ocurre esto lo que va a suceder es que se van a degradar componentes celulares y se van a liberar enzimas al espacio extracelular a través de una membrana plasmá�ca anormalmente permeable. Por esto las concentraciones séricas elevadas de la crea�na cinasa y troponina del músculo cardíaco son signo temprano de infarto agudo de miocardio El abordaje terapéu�co más fiable es que se reduzca la temperatura corporal central hasta menos de 33.5 °C debido a que así se reducen las demandas metabólica s de las células expuestas al daño, erradica la formación de radicales libres e inhibe la respuesta inflamatoria del anfitrión.
Para la apoptosis existen dos vías diferentes que van a converger en la ac�vación de las caspasas: la mitocondrial y la de los receptores de muerte.
- Vía intrínseca (mitocondrial): La vía mitocondrial es el principal mecanismo de apoptosis en todas las células de mamíferos, y es consecuencia del aumento de permeabilidad de la membrana externa, lo que provoca que se liberen moléculas inductoras de muerte del espacio intermembranal mitocondrial al citoplasma. La mitocondria es muy importante para la célula, porque con�ene enzimas importantes en la cadena respiratoria, si estas enzimas son liberadas al citoplasma pues va a ser indicador para la célula de que no está sana. Pero la liberación de estas proteínas está muy controlada por la familia BCL2.
El mecanismo de la apoptosis va a estar estrictamente regulado por la es�mulación de tres �pos de familias de proteínas.
- An�apoptó�cas: BCL2, BCLX y MCL1 las cuales van a estar localizadas en las membranas externas de las mitocondrias, su función es mantener la permeabilidad mitocondrial externa y con esto evitar que se escapen al citosol el citocromo C y otras proteínas inductoras.
- (^) Proapoptó�cas: BAX y BAK, tras su ac�vación su función es oligodimerizarse en la membrana mitocondrial favoreciendo la permeabilidad de esta. Formando un canal en la membrana mitocondrial externa y permi�endo el paso de citocromo C hacia el citosol.
- Censoras: BAD, BIM, BID, Puma y Noxa. Funcionan censando el estrés y el daño celular, y regulan el equilibrio entre los otros dos grupos funcionan como los árbitros de la apoptosis.
Factores de crecimiento y señales de supervivencia: es�mulan producción de An�apoptó�cas. No señales de supervivencia, ADN dañado, proteínas mal plegadas (estrés del RE): las sensoras se ac�van y ac�van a los Proapoptó�cas, y se unen a los BCL2 y BCLX para bloquear su función.
- El balance neto de la ac�vación e inhibición de estas proteínas es lo que va a determinar la liberación de proteínas mitocondriales al citoplasma ac�vando la cascada de las caspasas.
Cuando el citocromo c está en el citosol se une a la APAF-1 y esta forma un hexámero llamado apoptosoma, este apoptosoma va a ac�var a la caspasa 9 y esta a su vez va a escindir a moléculas adyacentes y a procaspasas, desencadenando una cascada de ac�vación de caspasas de ejecución. Luego otras proteínas como el Smac/diablo que penetran en el citoplasma van a funcionar bloqueando unos inhibidores fisiológicos de la apoptosis los IAP. (los IAP normalmente bloquean la ac�vación de las caspasas).
- Vía extrínseca : Esta vía comienza con la implicación de varios receptores de muerte en la membrana plasmá�ca de diversas células. Receptores de muerte de la familia de los receptores de TNF, estos con�enen un dominio citoplasmá�co (dominio muerte que es esencial para la emisión de señales apoptó�cas). Los más estudiados son el TNFR1 y unas proteínas llamada Fas (CD95), cuando el Fas ligando (FasL) se une a Fas, tres o más moléculas se unen. Y sus dominios el citoplasmá�cos configuran un si�o de unión para unas proteínas adaptadoras (FADD), la FADD se une al si�o citoplasmá�co de los receptores y a este a su vez se le une una forma inac�va de caspasa 8, luego muchas procaspasas 8 se unen a FADD y ellas mismas por proximidad se escinden generando caspasa 8 ac�va. Los siguientes procesos son similares a los de la vía mitocondrial y culminan en la ac�vación de muchas caspasas de ejecución. Hay una proteínas FLIP que se une a la procaspasa 8 para que no se ac�ve.
20. FASE DE EJECUCIÓN:
Las caspasas ejecutoras son las 3 y la 6, las cuales actúan sobre numerosos componentes celulares, por ejemplo, inducen la ac�vación de la ADNasa citoplasmá�ca lo que produce la escisión del ADN. Algunos de los mecanismos de la apoptosis no se conocen muy bien como el modo en el que la estructura de la membrana plasmá�ca cambia en las células apoptó�cas, ni la manera en la que se forman los cuerpos apoptó�cos.
Cuando se forman estos cuerpos apoptó�cos estas células sufren diversos cambios en su membrana como por ejemplo la expresión de la fosfa�dilserina en la cara externa de la membrana, cuya función es la de ser reconocido por varios receptores de macrófagos ayudar a la fagocitosis.
NECROSIS
Se considera una forma “accidental” y no regulada de muerte celular, causada por afectación de las membranas celulares y por pérdida de la homeostasia iónica. Cuando el daño de las membranas es importante, las enzimas lisosómicas penetran en el citoplasma y digieren la célula dando lugar a un conjunto de cambios morfológicos definidos como necrosis. La necrosis es
la muerte celular propia de numerosas lesiones frecuentes. Las células nefró�cas no man�enen la integridad de la membrana y su contenido a menudo se extravasa, en un proceso que induce inflamación en el tejido circundante Algunas caracterís�cas pueden ser:
- El tamaño celular se ve aumentado
- La membrana plasmá�ca se encuentra rota
- El contenido celular es diges�ón enzimá�ca, puede salir de la célula
- La información adyacente es frecuente
- La función fisiológica o patológica. Invariablemente patológica, culminación de lesión celular irreversible
Tipos
- Coagulación : tejidos de textura firme, lesión de proteínas, incluídas enzimas, con lo que se bloquea la proteólisis de células muertas, se produce isquemia debida a obstrucción de un vaso
- Licuefacción : diges�ón de células muertas, material necró�co, pus, infecciones por bacterias y hongos que es�mulan la acumulación de leucocitos
- Gangrenosa : necrosis de coagulación con sobreinfección bacteriana, se da usualmente en miembros inferiores
- Caseosa : aspecto de queso, blanquecino y disgregable que adopta el área de la necrosis, se registra habitualmente en focos de infección tuberculosa
- Grasa : no denota patrón específico de necrosis, hace referencia a áreas focales de destrucción de la grasa, las enzimas pancreá�cas salen de las células acinares y licúan las membranas de las células grasas en el peritoneo
- Fibrinoide : se observa en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguíneos, se registra cuando se depositan complejos an�geno-an�cuerpos en las paredes arteriales
PRESENTACIÓN:
h�ps://drive.google.com/open?id=1DQvymIASRrEv43YkcqtZJCN7g85CnxPQUN_t4-DcCeI
