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Existe una estrecha relación entre el sistema inmunológico y el desarrollo del cáncer. La respuesta inmunológica tiene el potencial de destruir específicamente células tumorales, sin dañar el tejido sano del cuerpo y de crear una memoria inmune a largo plazo capaz de prevenir recurrencias. El sistema inmunológico tiene por un lado la capacidad de detectar y eliminar células tumorales y por el otro, puede proveer un microambiente favorable para el crecimiento tumoral. Debido a la función dual de algunas citocinas y moléculas del sistema inmune, aún no se ha podido distinguir con claridad la inmunidad inflamatoria promotora de tumores de la inmunidad supresora de tumores.la inflamación crónica en el microambiente tumoral y la capacidad del tumor para evadir la respuesta inmune son factores condicionantes para la oncogénesis. La capacidad que tiene el sistema inmunológico de controlar el crecimiento de neoplasias se ha discutido con controversia por muchos años. En 1909, Paul Ehrlich describió la importante función del sistema inmune para proteger al hospedero contra el cáncer. A mediados del siglo XX, Burnet y Thomas postularon el concepto de la vigilancia inmunológica, tratando de demostrar qué hospederos con un sistema inmune defi ciente son más susceptibles a desarrollar tumores malignos. En la década de los 1990, la disponibilidad de nuevos modelos de ratas inmunodeprimidas permitió reafi rmar la hipótesis de la vigilancia inmunológica, demostrando la importancia del interferón endógeno para proteger al hospedero del crecimiento tumoral. Además, se describió el importante rol de la perforina, una proteína citolítica encontrada en linfocitos citotóxicos, en la inhibición de tumores; principalmente en el desarrollo de linfomas de células B. Gracias a estos hallazgos se despertó el interés por el concepto de vigilancia inmunológica en relación al cáncer. En los últimos 25 años, se han logrado notables descubrimientos que confi rmaron y refi naron la hipótesis de la vigilancia inmunológica. El potencial que tiene el sistema inmunológico de inhibir el crecimiento de tumores malignos es el fundamento de la inmunoterapia oncológica El sistema inmunológico tiene tres funciones principales en la prevención de tumores. Primero, puede proteger al huésped de los tumores inducidos por virus al eliminar o suprimir las infecciones virales. En segundo lugar, la eliminación oportuna de patógenos y la pronta resolución de la inflamación pueden prevenir el establecimiento de un entorno inflamatorio propicio para la tumorigénesis. Finalmente, el sistema inmunológico puede identificar y eliminar específicamente las células tumorales en ciertos tejidos sobre la base de su expresión de antígenos específicos del tumor. Este tercer proceso, denominado inmunovigilancia del cáncer, se produce cuando el sistema inmunitario identifica células transformadas que han escapado de los mecanismos supresores de tumores intrínsecos a las células y las elimina antes de que puedan establecer una malignidad. La inmunovigilancia es la habilidad del sistema inmune (SI) de detectar y eliminar células en alguna de las múltiples etapas del proceso de carcinogénesis. La inmunovigilancia es un proceso que se desarrolla en cuatro etapas principales.
inicia con la detección de antígenos específicos o asociados al tumor por parte de las células presentadoras de antígeno (APC del inglés Antigen Presenting Cells ). En esta etapa las células dendríticas (DC, del inglés Dendritic Cells ) son protagónicas, lo que se debe a su localización, su perfil de expresión de receptores de antígenos y su capacidad migratoria (5). Esta primera etapa concluye con la maduración de las DC (evento que se detallará más adelante en el desarrollo de esta revisión) y su migración a los linfonodos adyacentes al tejido en carcinogénesis. La segunda etapa implica la activación de la respuesta antitumoral específica mediada, fundamentalmente, por linfocitos T auxiliadores CD4+ y citotóxicos CD8+. Estos reciben señales de activación, proliferación y diferenciación funcional tras la interacción con las DC. La migración efectiva de los linfocitos activados al tejido alterado, y su extravasación para interactuar con las células transformadas, constituye la tercera etapa de este proceso. Por último, se ejecutan los mecanismos efectores de la inmunidad que deben conducir a la eliminación de las células transformadas. En esta cuarta etapa se induce la muerte de las células con la consecuente liberación de antígenos tumorales en un contexto inflamatorio, lo que promueven la estimulación de las DC. La influencia de la inmunovigilancia en la progresión tumoral es tan relevante que se ha demostrado el valor pronóstico y predictivo de la composición y localización del infiltrado inmune en el microambiente tumoral. Sin embargo, la inestabilidad genética que caracteriza el proceso de carcinogénesis (9-11) favorece la aparición de clones celulares resistentes a la actividad del SI, lo que es considerado un proceso de edición tumoral estimulado por la inmunovigilancia tumores formados en ausencia de un sistema inmunológico intacto son, como grupo, más inmunogénicos que los tumores que surgen en huéspedes inmunocompetentes Ahora vemos la inmunoedición del cáncer como una proceso dinámico compuesto por tres distintos fases: eliminación, equilibrio y escape La eliminación En esta fase, el sistema inmune innato y adaptativo trabajan en conjunto para erradicar el crecimiento de tumores de forma exitosa. La infi ltración de células del sistema inmunológico ha sido demostrada en la mayoría de los tumores sólidos. Nuestra comprensión actual de los mecanismos in vivo mediante los cuales el sistema inmune reconoce a las células tumorales y de las vías de activación del sistema inmune indiferenciado se basa en conocimiento inferencial e hipotético. Existen diversos mecanismos que pueden llevar a la eliminación temprana de tumores. Señales de peligro liberadas por células transformadas o células tumorales pueden alertar y activar al sistema inmunológico. El daño al ADN puede inducir una transformación temprana en células vecinas, activando a ligandos inducidos por
https://www.medigraphic.com/pdfs/alergia/al-2017/al172e.pdf
RESPUESTA INMUNOLÓGICA ANTE EL CRECIMIENTO TUMORAL
La respuesta inmunológica ante el crecimiento tumoral ocurre a través del reconocimiento de antígenos tumorales. El sistema inmunológico puede identifi car proteínas con mutaciones provenientes de oncogenes, proteínas virales en tumores que tienen su origen en una infección viral, como el cáncer de cérvix o proteínas propias del cuerpo con una expresión anómala.1,17 No obstante, la progresión maligna de los tumores ocasiona una supresión inmune importante, interfi riendo con la capacidad del sistema inmunológico de montar una respuesta antitumoral o eliminación tumoral efectiva. El microambiente tumoral puede evitar la expansión de linfocitos T colaboradores y citotóxicos, que son específi cos para los antígenos tumorales al promover la producción de citocinas y otros factores proinfl amatorios. De este modo ocurre una acumulación de células supresoras, como los linfocitos T reguladores, que inhiben una respuesta del sistema inmune. Actualmente, existen métodos para estimular la inmunidad contra el crecimiento tumoral a través del bloqueo de vías o células inhibitorias en el microambiente tumoral. Este bloqueo se puede lograr, por ejemplo, con anticuerpos contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA 4), muerte programada-1 (PD-1) y su ligando (PD-L1), o quimioterapia a dosis bajas. Asimismo, se puede estimular la especifi cidad de la inmunidad antitumoral al inducir la expansión de células T y anticuerpos dirigidos a antígenos tumorales bien defi nidos. Este estímulo se puede lograr con vacunas, adyuvantes potentes y citocinas inmunoestimulantes. Como monoterapia estos abordajes ya tienen un impacto relevante en el tratamiento de pacientes con malignidades avanzadas, que previamente eran intratables. La inmunoterapia tiene el potencial de transformar el tratamiento del cáncer y de mejorar importantemente el pronóstico de los pacientes.1 Recientemente, se ha comenzado a estudiar el cáncer como una enfermedad sistémica, ampliando el enfoque de la célula tumoral al hospedero y el microambiente en el cual se desarrolla. El sistema inmunológico del hospedero es un componente crucial del microambiente en el que crece un tumor. Los tumores malignos tienen la capacidad de eludir la destrucción inmune, que consiste en una respuesta infl amatoria aguda con la fi - nalidad de eliminar las células tumorales. Además, los tumores malignos tienen la capacidad de causar un estado infl amatorio crónico, que promueve el crecimiento tumoral y previene su eliminación.1,2,18 Las primeras células transformadas son reconocidas por células NK (NK por sus siglas en inglés «natural killer»), a través de ligandos específi cos de las células tumorales. Esto lleva al reconocimiento y a la destrucción de células transformadas. Los fragmentos de las células transformadas son consumidos y procesados por macrófagos y células dendríticas, que a su vez son activadas para secretar citocinas infl amatorias y presentar las moléculas derivadas de las células tumorales a los linfocitos T y B. La activación de los linfocitos T y B lleva a la producción de citocinas adicionales, que profundizan la activación del sistema inmune innato y promueven la producción de anticuerpos y células T específi cas para el tumor en cuestión. La activación completa del sistema inmune adaptativo lleva a la eliminación de las células tumorales remanentes y a la generación de una memoria inmune específi ca contra los componentes del tumor para prevenir recurrencias.1 Los efectores del sistema inmune adaptativo como células T CD4+ colaboradoras, células T CD8+ citotóxicas y anticuerpos pueden atacar específi camente antígenos tumorales, que son proteínas celulares con una expresión anormal debido a mutaciones genéticas, diferencias cuantitativas de su expresión o diferencias por modifi caciones postraduccionales. En tumores que tienen un origen viral, como el cáncer de cérvix causado por el virus del papiloma humano o el carcinoma hepatocelular causado por el virus de la hepatitis B, las proteínas virales también pueden fungir como antígenos tumorales y blancos de la respuesta inmunológica antitumoral.1,17,19,20 La manipulación de la respuesta endógena de células T con intención terapéutica ha mostrado resultados clínicos prometedores mediante el uso de anticuerpos para inhibir interacciones entre PD-1 y PD-L1.
traslocadas y redistribuidas para exponerse en la superfi cie de las células tumorales durante la apoptosis. Bajo condiciones normales, la interacción entre las células tumorales apoptóticas y los macrófagos lleva a una tolerancia inmune sin provocar aumento signifi cativo de las citocinas proinfl amatorias. Contrario a las células NK, los macrófagos expresan tanto FcγR activadores e inhibitorios simultáneamente. Los FcγR activadores estimulan la citotoxicidad de las células tumorales. Por otro lado, específi camente el FcγRIIB es el único receptor responsable de los efectos inhibitorios en macrófagos, incluyendo la inhibición de la fagocitosis, disminución de la liberación de citocinas, de la producción de superóxido y el bloqueo de vía de los receptores Toll-like tipo 4. En el ambiente del tumor, los macrófagos se consideran los mayores contribuidores de la infl amación crónica, que promueve el crecimiento tumoral. CÉLULAS DENDRÍTICAS Las células dendríticas son probablemente las células presentadoras de antígeno más potentes y el vínculo entre los sistemas inmunes adaptativo e innato. Las células de Langerhans secretan IL-15 e inducen la actividad de las células T CD4+ y CD8+. En cuanto a la interacción directa con las células cancerígenas, las células dendríticas fagocitan células apoptóticas vía integrina αvβ5 y receptores CD36. El marcador de células apoptóticas PS puede ser capturado por el receptor TAM, que promueve la fagocitosis de las células apoptóticas e inhibe la infl amación. El complejo integrina αvβ3 puede atrapar a las células cancerígenas apoptóticas. Similar a los macrófagos, la fagocitosis de estas células puede provocar tolerancia inmune. Las células dendríticas también expresan FcγR activadores e inhibidores. POLIMORFONUCLEARES Y MASTOCITOS Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y mastocitos pueden tener un papel signifi cativo en la tumorigénesis y metástasis. En los neutrófi los, los FcγR activadores inducen la liberación de citocinas y quimioatrayentes, que promueven el reclutamiento y la activación de células dendríticas y macrófagos en el ambiente tumoral. La activación de los receptores FcγRIIB inhibidores en los neutrófilos disminuyen la producción de especies reactivas de oxígeno, que son citotóxicas contra los tumores. En los mastocitos, la estimulación de los receptores FcγRIIB puede disminuir la liberación de moléculas granulares mediadas por IgE, IL-4 e histamina, lo que desencadena una respuesta infl amatoria en el ambiente tumoral RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO AL CÁNCER Las células tumorales expresan antígenos (TAA por sus siglas en inglés tumor associated antigens) que pueden ser reconocidos por las células T a través de sus receptores (TCR por sus siglas en inglés T cell receptors) en el contexto del CMH-1 y CMH-2 en la superfi cie de células tumorales o de las células presentadoras de antígenos.4 Los TAA pueden ser procesados por vía endógena o exógena. En la vía endógena, las células tumorales degradan continuamente a las proteínas intracelulares en fragmentos de péptidos que son ligados al CMH-1 y transportados a la superfi cie celular para la presentación a las células T CD8+ citotóxicas. En la vía exógena, las células presentadoras de antígenos profesionales toman proteínas intracelulares, que han sido liberadas por células dañadas, para unirlas al CMH y formar complejos en la superfi cie celular, que son presentadas a las células T CD4+ colaboradoras. Alternativamente, las células presentadoras de antígenos pueden procesar las proteínas tumorales saturando las respuestas del CMH-1 y CMH-2 vía endógena, dando lugar a anticuerpos específi cos. Las células del sistema inmune adaptivo, como los linfocitos B, linfocitos CD4+ colaboradores y linfocitos T CD8+ citotóxicos, se distinguen de los leucocitos innatos por la expresión de diversos receptores
específi cos para cada antígeno.4 Los complejos de CMH-2/péptido expresados en la superfi cie de las células presentadoras de antígenos y presentadas a las células T CD4+ colaboradoras vírgenes, permiten la transformación y maduración de Th1, Th2, Th17 y Treg, que promueven la hipersensibilidad tardía, la producción de anticuerpos mediante la interacción con linfocitos B, la infl amación o la inmunosupresión. Las células T CD8+ citotóxicas reconocen el complejo CMH-1/péptido expresado en las células tumorales, produciendo su lisis y apoptosis INFLAMACIÓN PROMOTORA DE TUMORES E INMUNOEDICIÓN Los procesos infl amatorios habitualmente tienen la función de mantener la homeostasia tisular en respuesta a estresores como infecciones o daño tisular. Existe una estrecha relación entre la infl amación y la generación de tumores. En el siglo XIX, Rudolf Virchow fue el primero en postular la relación entre la infl amación y el cáncer al observar infi ltración leucocitaria en tumores. La infl amación aguda usualmente lleva a respuestas inmunológicas adaptativas que suelen proteger contra patógenos o el cáncer. Por el otro lado, la infl amación crónica contribuye a la tumorigénesis en todas sus etapas: a la inducción mediante la generación de un estrés genotóxico, al crecimiento induciendo la proliferación celular y a la progresión promoviendo la angiogénesis e invasión tisular. Actualmente, se sabe que la infl amación crónica es responsable del microambiente favorable para la tumorigénesis. Sin embargo, existe abundante evidencia del desarrollo de una inmunidad antitumoral que puede proteger al hospedero del desarrollo de tumores.2,23,24 La inmunoedición y la infl amación crónica promotora del crecimiento de tumores pueden coexistir en el microambiente tumoral. Algunas citocinas tienen efectos oncogénicos y al mismo tiempo promueven la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante (TGF) ejerce un efecto supresor sobre células tumorales o el microambiente local para inhibir el crecimiento tumoral en etapas pre-malignas. Una vez que el tumor logra vencer los efectos supresores, el mismo factor de crecimiento transformante contribuye a su progresión, invasión y metástasis. Muchas células del sistema inmune son potencialmente bifuncionales en relación al crecimiento tumoral El resultado fi nal de la infl amación asociada a tumores depende de la dominancia de los factores oncogénicos o de los factores antitumorales. La terapia contra el cáncer puede desencadenar una reacción infl amatoria importante. La radioterapia y algunas quimioterapias causan la muerte de células tumorales, que a su vez lleva a una respuesta infl amatoria sistémica capaz de estimular la presentación de antígenos tumorales. Algunas citocinas tienen roles opuestos en la infl amación asociada a tumores y la infl amación inducida por la terapia
