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Fármacos Anticonvulsivantes y Antiepilépticos: Una Guía Detallada Los fármacos antiepilépticos (FAE) son la piedra angular en el manejo de las crisis epilépticas, buscando estabilizar la actividad neuronal hiperexcitable que caracteriza esta condición. La selección de un FAE es un proceso complejo y altamente individualizado, que considera el tipo específico de epilepsia del paciente, su perfil de efectos secundarios, las posibles interacciones con otros medicamentos que el paciente esté tomando y sus características individuales, como la edad o la presencia de comorbilidades. Consideraciones Farmacocinéticas e Interacciones Farmacológicas Un aspecto crítico en el uso de los FAE es su farmacocinética y el potencial de interacciones con otros fármacos, principalmente mediado por el sistema del citocromo P-450 (CYP450) , un grupo de enzimas hepáticas cruciales para el metabolismo de muchos medicamentos. Algunos FAE tienen un perfil de interacción más benigno: Sin efecto enzimático (inductores o inhibidores): Fármacos como la gabapentina, etosuximida, levetiracetam, lamotrigina, tiagabina, lacosamida, retigabina y perampanel son considerados neutros en este aspecto. Esto significa que no alteran significativamente el aclaramiento de otros medicamentos, lo que simplifica la politerapia y reduce el riesgo de interacciones clínicamente relevantes. Otros FAE pueden afectar el metabolismo de forma más pronunciada: Inhibidores del CYP450: El valproato, felbamato, topiramato y estiripentol actúan como inhibidores de ciertas isoenzimas del CYP450. Esto puede llevar a una disminución del aclaramiento de otros fármacos que se metabolizan por estas vías, resultando en un aumento de sus niveles plasmáticos. Ejemplos importantes incluyen la lamotrigina y el epóxido de carbamazepina, cuyos niveles pueden elevarse si se coadministran con estos inhibidores. FAE que afectan la eliminación de otros FAE específicos: La rufinamida es un ejemplo, ya que se ha observado que disminuye la eliminación de fenitoína y fenobarbital. Inductores enzimáticos: Estos FAE pueden acelerar el metabolismo de otros medicamentos, llevando a una disminución de sus niveles plasmáticos. Esto es particularmente relevante cuando los fármacos concomitantes tienen un margen terapéutico estrecho. o Inductores fuertes: La carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona son conocidos inductores enzimáticos potentes. Su coadministración puede reducir drásticamente la eficacia de medicamentos vitales como los anovulatorios hormonales (con riesgo de fallo anticonceptivo), los anticoagulantes orales (con riesgo de trombosis) y ciertos antirretrovirales. o Inductores débiles: La oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida y topiramato también poseen propiedades inductoras, aunque en menor medida. A pesar de ser débiles, estas interacciones aún deben considerarse para evitar subdosificaciones de otros tratamientos.
Fármacos Antiepilépticos Específicos: Mecanismos, Efectos y Usos La diversidad en los mecanismos de acción permite abordar la epilepsia desde múltiples frentes, modulando canales iónicos, potenciando la inhibición mediada por GABA o atenuando la excitación glutamatérgica.
1. Fármacos que Actúan sobre Canales de Sodio Voltaje-Dependientes Estos fármacos son cruciales para estabilizar la membrana neuronal y prevenir la descarga repetitiva que subyace a las crisis. Oxcarbazepina: Es una opción frecuentemente utilizada debido a un perfil de efectos secundarios generalmente más favorable que su análogo carbamazepina, especialmente en términos de reacciones cutáneas y alteraciones cognitivas. Sin embargo, la hiponatremia es un efecto adverso notable, afectando a aproximadamente el 20% de los pacientes; aunque raramente es clínicamente significativa, requiere vigilancia. Sus indicaciones primarias son las epilepsias parciales , tanto en monoterapia como en terapia adyuvante. Acetato de Eslicarbazepina: Representa una evolución dentro de la familia de las dibenzazepinas. Su estructura le confiere ventajas al evitar la formación de un metabolito epóxido tóxico (a diferencia de la carbamazepina) y al metabolizarse predominantemente a una forma S-enantiómero. Su mecanismo de acción se centra en estabilizar selectivamente los canales de Na+ en estado inactivado, reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal. Con una semivida de 14-20 horas, permite una cómoda dosificación una vez al día. A pesar de sus escasas interacciones generales, actúa como un inductor débil sobre CYP3A4 , lo que puede impactar en los niveles de fármacos como levonorgestrel, etinilestradiol y simvastatina. Está aprobada como terapia asociada para crisis focales (simples y complejas) y crisis secundariamente generalizadas. Lamotrigina: Destaca por su mecanismo de bloqueo de la conductancia de Na+ y la inhibición de la liberación de glutamato. Farmacocinéticamente, es única porque no produce inducción ni inhibición enzimática propia. Sin embargo, su semivida es sensible a otros FAE: se acorta con inductores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y se prolonga drásticamente con inhibidores (valproato). Es reconocida por su baja acción sedante y mínimos efectos cognitivos. El efecto secundario más relevante son las reacciones cutáneas (exantema), que pueden ser leves o, en raras ocasiones, evolucionar a cuadros graves como el síndrome de Stevens-Johnson, con mayor riesgo cuando se coadministra con valproato. Su versatilidad la hace eficaz en epilepsias parciales, fotosensibles y generalizadas primarias (mioclónicas, ausencias, GTC), así como en el síndrome de Lennox-Gastaut. Zonisamida: Su mecanismo es multifacético, bloqueando canales de Na+ y Ca2+ tipo T, y ejerciendo un efecto neuroprotector. Goza de una semivida prolongada (50- 70 horas), lo que permite una dosificación menos frecuente, y es farmacocinéticamente "limpia", es decir, no es inductor ni inhibidor hepático , minimizando las interacciones farmacológicas. Entre sus efectos secundarios, la formación de cálculos renales (observada en el 2.6% de los pacientes) es un punto a vigilar, además de las erupciones cutáneas. Es útil como tratamiento adyuvante en crisis parciales y secundariamente generalizadas, y su eficacia se extiende a varias epilepsias generalizadas sintomáticas y síndromes específicos. Rufinamida: Posee una estructura química novedosa que la distingue de otros FAE. Su principal mecanismo de acción es prolongar el tiempo de recuperación del estado inactivo de los canales de sodio. Tiene una semivida relativamente corta (6-10 horas) y, de forma notable, no afecta al citocromo P- 450 , lo que sugiere un bajo potencial de interacciones metabólicas. No obstante, puede disminuir la eliminación de fenitoína y
o Vigabatrina: Es un análogo estructural del GABA que se une de forma irreversible a la enzima GABA-transaminasa, aumentando así la concentración de GABA en el espacio sináptico. Su acción está más relacionada con la síntesis de nueva enzima que con la semivida plasmática (4-7 horas). El efecto secundario más importante es la reducción concéntrica del campo visual , que afecta a entre el 30-50% de los pacientes y puede ser grave e irreversible, lo que ha llevado a limitar su uso. Por esta razón, se reserva principalmente para espasmos infantiles y el síndrome de West , y epilepsias parciales refractarias sin otras opciones eficaces, siempre bajo un control campimétrico visual periódico estricto.
3. Fármacos que Actúan sobre la Enzima Glutamato-Descarboxilasa (GAD) Estos fármacos buscan aumentar los niveles de GABA al potenciar la enzima que convierte el glutamato (un neurotransmisor excitatorio) en GABA. Gabapentina: Un aminoácido con estructura similar al GABA. Su mecanismo de acción principal implica actuar sobre la enzima GAD, lo que incrementa las concentraciones de GABA, y también influye en los canales de Ca2+. Posee un perfil farmacocinético muy seguro y favorable: su biodisponibilidad es del 60%, su absorción se realiza por transporte activo y carece de metabolismo hepático , siendo eliminada inalterada por el riñón. Crucialmente, no presenta interacciones farmacológicas significativas. Los efectos secundarios más comunes son somnolencia, aumento de peso e inestabilidad. Es útil como adyuvante y en monoterapia en crisis parciales y secundariamente generalizadas, pero es ineficaz en ausencias y mioclonías. Además de la epilepsia, se usa ampliamente para el dolor neuropático. Valproato: Un ácido graso carboxílico de cadena corta. Su mecanismo de acción principal consiste en aumentar la acción del GABA y potenciar su efecto inhibidor postsináptico. Su absorción oral es variable pero generalmente rápida. Exhibe una intensa unión a proteínas , lo que lo hace propenso a interacciones por desplazamiento. Sus interacciones farmacológicas son complejas e incluyen el desplazamiento de otros fármacos de la unión a proteínas, la inhibición de su metabolismo y cambios inducidos en su propio metabolismo por otros fármacos. Los efectos secundarios incluyen somnolencia y confusión con dosis altas, y rara vez, encefalopatía reversible. Las complicaciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia) mejoran con la toma junto a alimentos. En niños, la insuficiencia hepática aguda es una preocupación seria en politerapia. También puede causar irregularidades menstruales y alteraciones hematológicas leves. Es la primera elección en epilepsias generalizadas idiopáticas (ausencias, mioclonías y GTC), y eficaz en epilepsias parciales y generalizadas criptogénicas o sintomáticas (como el síndrome de Lennox-Gastaut). 4. Fármacos que Actúan sobre Receptores del Sistema GABA (Mecanismo Indirecto) Estiripentol: Su acción antiepiléptica se cree que está mediada a través de receptores GABA. Sin embargo, una parte significativa de su efecto terapéutico se debe a su potente capacidad de inhibir el metabolismo de otros FAE , como fenobarbital, carbamazepina, valproato, clobazam y fenitoína, aumentando sus concentraciones plasmáticas y duración de acción. Es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19. Los efectos adversos más comunes incluyen anorexia, pérdida de peso, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía y distonía. Está indicado en combinación con clobazam y valproato para las GTC refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (síndrome de Dravet). 5. Fármacos que Actúan sobre los Canales T de Calcio Tipo T
Estos fármacos son particularmente importantes para las ausencias. Etosuximida: Es un compuesto cíclico que inhibe los canales de Ca2+ de bajo umbral en el tálamo, además de tener acciones GABAérgicas. Su absorción oral es rápida y casi completa. Se elimina casi exclusivamente por vía hepática. No afecta la farmacocinética de otros fármacos. Su principal indicación, y de hecho su única eficacia demostrada, es en el tratamiento de las ausencias típicas. Metsuximida: Su uso es limitado debido a que es menos eficaz y presenta más efectos secundarios que la etosuximida.
6. Fármacos que Activan los Canales de Potasio Retigabina (Ezogabina): Este fármaco representa un mecanismo de acción novedoso al activar los canales de potasio (KCNQ2-5), lo que induce una hiperpolarización de la membrana neuronal y, por ende, una disminución de la excitabilidad. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza principalmente por glucuronización. No presenta interacciones significativas con otros FAE , excepto una reducción de su eliminación con lamotrigina. Los efectos adversos más frecuentes son mareo y somnolencia, con una relación dosis-dependiente. Sin embargo, se ha identificado un efecto adverso no conocido previamente: la pigmentación cutánea y de retina , que puede afectar ocasionalmente la agudeza visual. Esta complicación ha llevado a limitar drásticamente su uso a pacientes que no han respondido a otros fármacos y a la necesidad de realizar revisiones oftalmológicas periódicas. Está aprobada para el tratamiento de crisis focales como terapia asociada. 7. Fármacos que Actúan sobre el Sistema Glutamatérgico Estos fármacos modulan la actividad del glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, uniéndose a sus diferentes receptores (AMPA, kainato, NMDA, glicina). Felbamato: Un dicarbamato que actúa como modulador positivo de los receptores GABA A y bloqueante de los receptores NMDA (especialmente los que contienen la subunidad NR2B). A pesar de su eficacia, su uso está altamente restringido debido a la incidencia relativamente alta de insuficiencia hepática y anemia aplásica , que pueden ser mortales. Estas complicaciones idiosincrásicas suelen aparecer en los primeros 6 meses de tratamiento. Por lo tanto, su uso se reserva exclusivamente para pacientes con epilepsia parcial grave o síndrome de Lennox-Gastaut que no han tenido una respuesta aceptable a otros tratamientos. Topiramato: Derivado de un monosacárido, el o-fructosa. Posee una acción inhibidora de los receptores del glutamato, predominantemente el subtipo AMPA. Adicionalmente, es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Su cinética es lineal, y la mayor parte se excreta inalterada por el riñón. En politerapia con inductores hepáticos, su metabolismo puede aumentar significativamente, requiriendo ajustes de dosis. Interacciona con anticonceptivos orales al reducir los niveles de etinilestradiol. Los efectos secundarios cognitivos son comunes, incluyendo depresión, pérdida de memoria y lentitud en el habla. Frecuentemente se observa pérdida de apetito y peso. Debido a su efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica, puede causar cálculos renales (se recomienda hidratación abundante). Es un fármaco versátil, usado en monoterapia y terapia asociada para epilepsias parciales, epilepsias generalizadas idiopáticas, síndrome de Lennox- Gastaut y epilepsia mioclónica grave de la infancia. Perampanel: Su mecanismo de acción se centra en los receptores AMPA , modulando la neurotransmisión postsináptica mediada por glutamato. Se absorbe completamente por vía oral y se caracteriza por su elevada potencia y una semivida muy prolongada (aproximadamente 105 horas). Aunque se metaboliza por CYP3A4, no es inductor ni
inmediato no siempre es necesario. Sin embargo, el riesgo de recurrencia es significativamente mayor si existen factores como una lesión estructural en el SNC, retraso mental, actividad epileptiforme en el electroencefalograma (EEG), o antecedentes familiares de epilepsia. En estos casos, y especialmente si se asocian varios factores, puede estar indicado iniciar el tratamiento desde la primera crisis. En situaciones como crisis agudas sintomáticas (por ejemplo, después de un traumatismo craneal) o una primera crisis tónico-clónica generalizada en adultos, el riesgo de recurrencia suele ser bajo y el tratamiento no siempre es de inicio inmediato; la decisión debe sopesar factores como la profesión del paciente, la cercanía a un centro médico y las preferencias del paciente y su familia. Después de la segunda crisis: El riesgo de una nueva crisis aumenta al 65%, lo que hace que el inicio del tratamiento sea aconsejable en casi todos los casos a partir de este punto. Estrategia de dosificación: El tratamiento debe comenzar con monoterapia , titulando la dosis de forma gradual hasta alcanzar la eficacia deseada o la dosis máxima tolerada. Si las crisis persisten a pesar de la dosis máxima tolerada, se debe añadir un segundo FAE y, una vez que este logre la eficacia, se reducirá lenta y progresivamente la dosis del primer fármaco hasta su suspensión. Es crucial no demorar el cambio de fármaco si se comprueba la falta de control de las crisis. Criterios para la elección del FAE: Al seleccionar el fármaco, es importante considerar que los FAE más nuevos suelen tener una eficacia comparable a los clásicos, pero con perfiles farmacocinéticos más favorables y menos efectos adversos. Adicionalmente, se debe evitar el uso de FAE que actúan predominantemente sobre canales de sodio (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína) en pacientes con epilepsia generalizada idiopática , ya que estos pueden exacerbar ciertos tipos de crisis como las mioclonías y las ausencias. Embarazo y FAE: El uso de FAE durante el embarazo conlleva un aumento del riesgo de malformaciones congénitas (hasta un 6%). Aunque la mayoría son leves, también se incrementa el riesgo de malformaciones de la cresta neural y otros órganos. El valproato se asocia con el riesgo más alto, mientras que la carbamazepina y la lamotrigina presentan un riesgo menor. Hay datos crecientes que respaldan el uso de levetiracetam debido a su bajo porcentaje de malformaciones. Para minimizar estos riesgos, se recomienda planificar el embarazo con antelación, considerar la posibilidad de retirar el tratamiento en mujeres sin crisis durante varios años, optar por la monoterapia a la dosis mínima eficaz , y administrar ácido fólico (5 mg/día) antes de la concepción y durante todo el embarazo. Retirada de la medicación: Se puede considerar después de 2 o 3 años sin crisis. Sin embargo, la probabilidad de recurrencia varía considerablemente y es mayor en pacientes con epilepsia generalizada idiopática, actividad epileptiforme persistente en el EEG, una lesión estructural en el SNC, alteraciones en la exploración neurológica o cuando la epilepsia ha sido de difícil control previamente. En estas circunstancias, el tratamiento indefinido podría ser necesario. Tratamiento en ancianos: Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a los efectos de los FAE. Por ello, se aconseja realizar escaladas de dosis más lentas y utilizar dosis iniciales y de mantenimiento menores para mejorar la tolerabilidad.
