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Hepatitis Aguda B
La hepatitis B es una de las infecciones más comunes en el mundo. Se estima que aproximadamente un tercio de la población mundial ha estado expuesta al VHB, y de ellos, entre 300 y 400 millones padecen una infección crónica por este virus.
El VHB es un pequeño virus con una envoltura y un núcleo interior que contiene el genoma viral, constituido por una doble cadena de ADN. Pertenece a la familia de los hepadnavirus utiliza una transcriptasa inversa para la replicación.
Las proteínas virales que tienen relevancia clínica son:
▲ La proteína de superficie, el HBsAG.
▲ La proteína estructural de la nucleocápside, el antígeno del core del VHB (hbcAg).
▲ La proteína soluble de la nucleocápside, el antígeno e del VHB (HbeAg).
La presencia de HBsAG define la existencia de infección activa que puede ser aguda o crónica y la presencia de anticuerpos frente al mismo (anti-Hbs) son sinónimo de resolución de la infección. El anticuerpo frente al HbcAg (anti-HBC) es el único marcador serológico del VHB que está presente tanto en la infección activa como en la resuelta.
El HBeAG es un marcador de replicación víral activa y su presencia suele acompañarse de niveles elevados de viremia; sin embargo, su ausencia no excluye la existencia de replicación viral activa y, por tanto, es un marcador defectuoso de la misma.
Existen 10 genotipos del VHB que han sido identificados con las letras que van de la A hasta la j y que tienen diferente distribución geográfica. En Europa, Los genotipos A Y D son los más frecuentes mientras que los genotipos A Y D son los más frecuentes, mientras que los Genotipos B y C lo son en poblaciones asiáticas.
Epidemiología:
La incidencia de hepatitis aguda por VHB ha descendido en los últimos años en la mayoría de los países desarrollados, probablemente debido a la implementación de programas de vacunación.
Sin embargo, los datos reales de incidencia son difíciles de conocer debido a que una considerable proporción de casos pasan desapercibidos por su carácter asintomático. En EE UU, la incidencia de hepatitis aguda B comunicada descendió un 81% entre 1990 y 2006, pasando de 8,5 a 1,6 casos por 100000 habitantes.
El VHB se transmite por vía parenteral o por exposición inaperente a través de la piel o las mucosas en contacto con sangre u otros fluidos corporales infectados. Las vías más importantes de transmisión son sexual, percutánea, perinatal, horizontal, transfusional y a través el transplante de órganos.
Transmisión sexual:
En áreas de baja prevalencía constituye la principal vía de transmisión en el momento actual. En EEUU, en 2007, un 6% de la hepatitis agudas B ocurrieron en parejas de pacientes con infección crónica por el VHB, un 10 en varones homosexuales y , aproximadamente, un 35 % en sujetos con multiples parejas sexuales.
Inoculación percutánea:
Este es una vía muy eficaz en la transmisión del virus y la situación más común es el intercambio de jeringuillas y agujas entre consumidores de drogas por vía intravenosa.
Otras situaciones en las que este mecanismo del transmisión puede estar implicadi es el uso compartido de cuchillas de afeitar o cepillos de dientes, aunque se desconoces su importancia real.
Otras prácticas como aculpuntura, los tatuajes o el piercing pueden transmitir el virus por este mecanismo cuando se realizan sin las medidas higiénicas adecuadas.
Transmisión perinatal:
En esta situación, el virus se transmite desde una madre infectada al recién nacido, bien en el momento del parto o tras el mismo, la transmisión intrauterina de la infección debe ser infrecuente ya que la detección del HBsAG en los niños infectados suelen ser tardías.
Los hijos de madres con altos niveles de replicación, generalmente HBEAG positivo, tienen una probabilidad de infectarse del 85-90%, mientras que el riesgo se reduce progresivamente a medida que los niveles de replicación decrecen, hasta hacerse prácticamente nulo en hijos de madres con muy bajos niveles de replicación.
Transmisión horizontal:
Se refiere fundamentalmente la transmisión entre niños, bien en el ámbito familiar o escolar, y ocurre a través de heridas en la piel o lesiones mucosas o por contactos corporales, únicamente se ha demostrado la presencia de viriones en la saliva y el semen.
Transfusión sanguínea:
Actualmente el riesgo de transmisión del VHB por esta vía es prácticamente nulo debido al cribado serológico de los donantes.
Infección nosocomial:
Puede ocurrir de paciente a paciente, de paciente a trabajador sanitario y viceversa. La importancia real de esta vía de transmisión es desconocida. Se produce a través de accidentes con agujas contaminadas, exposición a instrumentos médicos contaminados, en las unidades de hemodiálisis o en la exposición a trabajadores sanitarios infectados.
Diagnóstico:
El diagnóstico de hepatitis aguda por virus B se basa en la detección de HBsAG y anti- HBC-IgM en un paciente con datos clínicos y/o analíticos de hepatitis aguda. El primer marcador serológico que aparece en la infección aguda es el HBsAg , que lo hace entre 1 y 6 semanas antes del inicio de los síntomas.
El anti- HBc- IGM se detecta entre 1 y 2 semanas tras la aparición del HBsAg y persistente hasta 6 meses después de que éste desaparece.
La presencia de anti- HBc-IGM en un paciente con hepatitis aguda B. Su presencia permite distinguir entre una hepatitis aguda B y la reactivación de una infección crónica por VHB.
La presencia de anti- HBc- IGM permite diferenciar una hepatitis aguda B de una hepatitis aguda de otro origen en un paciente con infección crónica por VHB, en cuyo caso dicho marcador estará ausente.
El Hbe Ag y el ADN-VHB están presentes en las fases iníciales de la infección aguda y generalmente desaparecen coincidiendo con el pico máximo de transaminasas o poco después y antes de la desaparición del HBSAG.
La persistencia del HBSAG más alla de las 24 semanas es sinónimo de cronicidad. La presencia de HBeAg durante más de 10 semanas indica, una elevada probabilidad de cronificación de la infección.
Tratamiento:
La hepatitis aguda B en adultos se cura sin secuelas en más del 95% de los casos, siendo únicamente necesario un tratamiento sintomático. Los pacientes con hepatitis aguda grave o fulminante pueden beneficiarse de tratamiento con antivirales orales. Los fármacos de elección serian entecavir o tenofovir, por su mayor potencia y rapidez de acción.
La duración del tratamiento no está bien establecida, pero debería mantenerse hasta tres meses después de la seroconversión a anti-HBs o al menos 12 meses tras la seroconversión del HBeAG, en caso de evolución a cronicidad.
Prevención:
Medidas generales:
El uso de preservativos en las relaciones sexuales de riesgo y de material desechable en el ámbito sanitario o en la realización de procedimiento percutáneos, como los tatuajes o el piercing, la toma de precauciones universales en el manejo de productos sanguíneos y fluidos corporales, así como evitar el intercambio de agujas o jeringuillas entre los usuarios de drogas son medidas útiles en la prevención de la transmisión de la hepatitis B.
Vacunación:
La implantación de programas de vacunación frente al VHB ha constituido, sin embargo, la medida más eficaz en la prevención de la enfermedad.
Las vacunas recombinantes se obtienen introduciendo el gen que sintetiza el HBsAG en una levadura denominada sacharomyces cerevisiae. Tras recibir tres dosis de vacuna, del 90 al 98% de los receptores desarrollan anticuerpos a título protector.
Las tasas de respuesta son inferiores en personas de edad avanzada, y aún menores en pacientes inmunodeprimidos, como los receptores de transplante de órganos, aquéllos en hemodiálisis o los infectados por VIH.
Aunque los títulos disminuyen con el paso del tiempo tras la vacunación y con frecuencia llegan a desaparecer, existiría una memoria inmunológica que se dispararía en caso de contacto con el virus y que tendría capacidad protectora.
Sin embargo, en individuos de alto riesgo, como los profesionales sanitarios y los pacientes inmunodeprimidos, la respuesta a la vacuna debe monitorizarse anualmente y administrar una dosis de recuerdo cuando los nivees de anti-HBS desciendan por debajo de 10mul/ml.
Hepatitis crónica B:
Epidemiología
El virus de la hepatitis B es un problema de salud mundial de capital importancia. Existen más de 350 millones de portadores a lo largo del globo, presentando hepatitis crónica más de 240 millones de personas en el mundo. De hecho, es una de las enfermedades infecciosas más frecuentes y una de las causas de mortalidad más importantes (provoca casi un millón de muertes cada año). La OMS considera al virus de la hepatitis b como carcinógeno de tipo 1.
La prevalencia de la hepatitis B crónica varía mucho según la zona geográfica.
Entre el 10% y el 30% de los pacientes con hepatitis crónica B desarrollan cirrosis al cabo de 20 años.
Los estudios epidemiológicos muestran que la infección crónica por VHB es la causa más frecuente de cirrosis y CHC en áreas de alta prevalencia.
En el ciclo vital del VHB se pueden diferenciar cinco fases. No todos los pacientes pasan por todas ellas y se ha postulado, que estas fases pueden estar influenciadas por la edad, el sexo, la inmunosuspresión y la coninfección con otros virus.
Fase 1 inmunotolerancia:
Inicialmente, los pacientes presentan niveles elevados de viremia ( como reflejo de replicación intensa en el hígado) con transaminasas normales o casi normales. En esta fase los pacientes son altamente contagiosos. La biopsia hepática muestra una leve o
Aunque es infrecuente, algunos casos resuelven definitivamente la infección.
Estos pacientes pueden, no obstante, sufrir reactivación espontánea con reaparición del ADN-VHB y actividad bioquímica e histológica.
Fase 4 Reactivación:
En el curso natural de la hepatitis crónica B, puede ocurrir una exacerbación aguda de la enfermedad. Repetidas exacerbaciones pueden desencadenar la progresión a fibrosis, cirrosis e incluso a carcinogénesis. En última instancia, pacientes de edad avanzada con elevado ADN en suero y ALT normal tiene mayor riesgo de fibrosis en la biopsia hepática que los jóvenes con perfil similar de ADN y ALT:
Fase 5 Remisión:
En esta fase, el HBsAG es negativo, no existe replicación viral, las transaminasas son normales y se detecta anti-Hbs. Se puede considerar infección curada, en algunos casos persiste una discreta actividad replicativa del VHB dentro del hígado. Es lo que se denomina infección oculta por VHB y su significado es incierto. Reactivación= pacientes que reciben tratamientos inmunomoduladores, inmunosupresores o quimioterápicos.
Todo paciente con hepatitis crónica B tiene un riesgo anual del 2-5% de desarrollar CHC, cuando la infección es temprana y cuando el paciente es HbeAG positivo.
La hepatitis crónica B es la responsable del 50% de todos los casos de CHC en el mundo.
El riesgo de cáncer es mayor cuando existe: cirrosis, trombocitopenia, mutaciones en la región del core y precore, infección concominante por otro virus, abuso de alcohol, edad avanzada, carga viral VHB elevada, genotipo c, exposición a otros carcinógenos como el tabaco.
Manifestaciones clínica:
con infección crónica por el VHB pueden tener antecedentes de un brote lejano de hepatitis aguda, aunque los que se acompañan de ictericia son infrecuentes. La mayoría de los sujetos con infección crónica por el VHB se mantienen asintomáticos durante años. Cuando surgen síntomas, suelen ser inespecíficos, entre ellos malestar general, astenia y anorexia.
Algunos pacientes presentan ictericia y complicaciones de la hipertensión portal, como ascitis, varices hemorrágicas o encefalopatía. La exploración físicaen la fase crónica puede ser normal, aunque la hepatomegalia es frecuente. Algunos pacientes manifiestan estigmas de cirrosis e hipertensión portal, tales como ascitis, dilatación de venas abdominales, ginecomastia y hemangiomas aracniformes.
Fisiopatología:
La lesión hepática que se produce en la infección por VHB parece estar mediada por el sistema inmunitario. Existe una respuesta inmune celular mediada por linfocitos T, que actuarían frente alos hepatocitos infectados, que expresan HBcAG. También se ha observado una repuesta inmune no antígeno-específica, desencadenada por citocinas proinflamatorias, que podría ser incluso más importante de cara al aclaramiento viral que la mediada por linfocitos.
Respecto al desarrollo de CHC, el mecanismo de carcinogénesis no está claro. La inflamación crónica provoca necrosis, mitosis, fibrosis y nódulos displásicos que eventualmente puede evolucionar a CHC. Aunque la cirrosis es un factor cardinal en la cardinal en la carcinogénesis, se ha sospechado que el propio vhb tiene actividad carcinogénica intrínseca, en este sentido, el genoma del virus se integra e interactúa con el genoma del huésped.
Marcadores no invasivos:
Clásicamente se ha considerado a la biopsia hepática como el método de referencia para la evaluación pronostica en pacientes con hepatitis crónicas B y C. Los estudios de métodos no invasivos en el VHB son más escasos.
Generalmentelos métodos no invasivos de evaluación de la fibrosis hepática, como la elastometría de transición o distintos índices basados en pruebas serológicas, constituyen una alternativa a la biopsia hepática en una proporción elevada de pacientes con hepatitis crónica B.
Elastometría de transición:
Se ha hallado buena precisión diagnóstica a la hora de predecir fibrosis significativa y cirrosis. Generalmente los pacientes con mayor hipertransaminasemia tienden a tener valores más altos sin que ello conlleve un estadio más avanzado de fibrosis.
Marcadores serológicos:
Se han descrito diversos índices basados en marcadores séricos capaces de predecir la existencia de fibrosis significativa y cirrosis en la hepatitis crónica B (APRI, FibroTest, índice de Lok, ELF, FIB-4, Fibrometer, índice de HUI, índice de Zeng).
La asociación de marcadores no invasivos en forma de algoritmos ha obtenido mejores resultados a la hora de predecir existencia de fibrosis significativa y cirrosis, con lo que se evitan más biopsias que cuando se aplica un único método no invasivo. En este sentido, la asociación de marcadores séricos con fibroscan parece más prometedora que los resultados obtenidos con la asociación de dos métos séricos.
Tratamiento:
A la hora de plantearse tratamiento en cualquier caso de infección por VHB es necesario realizar una correcta evaluación inicial del paciente
Objetivo: detectar signos de cirrosis
Debe iniciarse tratamiento ( sin necesidad de biopsia hepática) en casos de cirrosis ( compensada o descompensada, con cualquier nivel de ADN- VHB) y en paciente con ADN-VHB >2000 ( sobre todo si es superior a 20.000 Ul/ml) con transaminasas elevadas más de dos veces el límite superior de la normalidad. Por el contrario, requerirían biopsia para decidir tratamiento los siguientes supuestos:
▲ Pacientes inmunotolerantes de mas de 30 años de edad, o con antecedente familiar de cirrosis o CHC.
▲ Pacientes con ADN-VHB > 2000 con transaminasas elevadas entre una y dos veces el LSN.
Los pacientes portadores inactivos no requieren biopsia hepática ni tratamiento.
Fármacos disponibles:
Actualmente están aprobados siete fármacos con actividad frente al VHB: dos formulaciones de IFN (estándar y pegilado) y cuatro inhibidores de la transcriptasa reversa viral: tres análogos de nucleósidos ( lamividuna,entecavir y telbivudina) y dos análogos de nucleótidos ( adefovir dipivoxil y tenofovir).
De todos ellos, sólo tres, el IFN-peg, el ETV y el TDF, se consideran de primera línea en el tratamiento de la hepatitis crónica B.
Pautas de tratamiento:
Los fármacos de elección según las guías más recientes son el IFN-peg alfa-2a, el ETV y el TDF. El IFN es una buena opción en pacientes jóvenes HbeAg (+), sin cirrosis, con bajos niveles de ADN-VHB, transaminasas elevadas e infectados por genotipo A. En caso de fracaso del tratamiento con IFN, los pacientes pueden ser tratados posteriormente con AN, sin que ello comporte una peor respuesta a los mismos.
Resistencias y fallo del tratamiento:
Cuando ocurre un rebote virológico hay que sospechar un mal cumplimiento terapéutico, en primer lugar, seguido de la aparición de resistencias. Se debe estudiar el patrón de mutaciones de resistencia si está disponible. La estrategia más utilizada en estos casos es asociar un análogo sin resistencia cruzada.
Tratamiento en poblaciones especiales:
Cirrosis descompensada y pacientes en pretrasplante hepático:
Estos pacientes deben iniciar tratamiento sin demora con un Ans, independientemente de los niveles de ALT y de ADN-VHB. El IFN está contraindicado en estas situaciones. Se ha descrito que los pacientes con cirrosis descompensada que negativizan la carga viral de forma sostenida pueden pasar a una fase compensada, de tal modo que ya no necesiten un transplante hepático y un descenso en el grado de hipertensión portal.
Los fármacos de elección son ETV y en caso de resistencias a LAM, TDF, se aplicarán los ajustes necesarios según la función renal del paciente.
Embarazadas:
Ni la fertilidad ni el embarazo se ven mermadas en las pacientes infectadas por el VHB, salvo que las pacientes infectadas por el VHB, salvo que la paciente esté ya en fase de cirrosis. Durante el embarazo tiene lugar un estado de inmunotolerancia que desaparece tras el parto.
La recuperación del sistema inmune puede propiciar, en algunos casos, una reactivación de los mecanismos de la inflamación, apareciendo una elevación de transaminasas y la expresión de citólisis, que conlleva una mayor probabilidad de seroconversión a anti HBe.
Según los datos disponibles, se deberían elegir los fármacos de la categoría B ( tenofovir y telbivudina) como primera elección por ser más seguros que los de la categoría c ( adefovir, entecavir, lamivudina, interferón pegilado (a-2a, a-2b). El más utilizado es TDF por su alta barrera genética. El IFN está contraindicado por sus propiedades antiproliferativas.
Dos aspectos deben tenerse en cuenta a la hora de decidir el tratamiento en una mujer embarazada con hepatitis crónica B: la necesidad de tratar a la gestante y el riesgo de transmisión al feto.
Pacientes coinfectados por VHC o VIH:
Dado que los mecanismos de transmisión son comunes, la infección simultánea por VHB y VHC son comunes, se puede presentar hasta en el 15% de los pacientes con hepatitis crónica B, siendo habitual que la infección por VHC inhiba la replicación del VHB. La infección VIH puede empeorar la evolución del VHB.
Las indicaciones de tratamiento de los pacientes VIH coinfectados con el VHB son las mismas que para los VIH. EL TDF es el fármaco de elección dada su actividad frente a ambos virus. En la mayoría de los casos se tratan las dos infecciones de forma simultánea utilizando una combinación de TDF y emtricitabina, junto con un tercer agente antirretroviral. Si el tratamiento antirretroviral elegido no incluye fármacos con actividad frente al VHB o no está indicado tratar el VIH, se puede plantera tratamiento con IFN- peG o ETV.
Insuficiencia renal crónica:
La mayoría de los AN se han utilizado en pacientes con insuficiencia renal en diálisis o en transplantados renal, ajustando la dosis al aclaramiento de creatinina. Se deben pautar fármacos con elevada barrera genética y poco nefrotóxicos como el ETV. El IFN en pacientes dializados es poco eficaz y mal tolerado.
Profilaxis:
