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Informe interesante sobre todo lo que implica errores innantos del metabolismo
Tipo: Monografías, Ensayos
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Resumen — El concepto de error innato del metabolismo (EIM) fue establecido por Garrod a principios del siglo XX al describir la cistinuria, la alcaptonuria, la pentosuria y el albinismo dentro del grupo de las Enfermedades raras. Las investigaciones han ido evolucionando y hasta la actualidad se han detectado más de 700 trastornos; estos descubrimientos han permitido el desarrollo de terapias seguras y eficaces para el tratamiento de sus síntomas y el origen de aparición. Los errores innatos del metabolismo son enfermedades monogénicas, de herencia autosómica recesiva en su mayoría. La alteración en un gen produce un defecto enzimático, que conduce a las alteraciones bioquímicas características de cada enfermedad metabólica y son responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada patología. La mayoría de los errores innatos del metabolismo se manifiesta en la edad pediátrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia. Palabras Claves — Metabolismo, errores, trastorno, neonato, enzima.
Debido a las investigaciones se conocen cada vez más errores innatos del metabolismo (EIM), son un grupo de desórdenes bioquímicos determinados genéticamente, es decir, debido a defectos en genes que codifican proteínas, generalmente enzimas, lo cual origina bloqueos metabólicos. A diferencia de otras enfermedades, en estos desórdenes las mutaciones son submicroscópicas. Anteriormente solo se tenía la capacidad de diagnosticar estas enfermedades por sus características sindrómicas o histopatológicas. Hoy en día su identificación se hace mediante pruebas bioquímicas o de biología molecular. Las proteínas afectadas pueden ser hormonas, proteínas estructurales como el colágeno, transportadoras como la hemoglobina, etc., o una de las tantas enzimas que participan en los distintos caminos metabólicos del organismo. Cuando la mutación incide sobre uno o varios aminoácidos que ocupan un sitio clave en la estructura de la proteína, su actividad puede disminuirse parcial o totalmente, conduciendo en muchos casos a manifestaciones clínicas que pueden llevar inclusive hasta la muerte. Asimismo, los errores innatos del metabolismo (EIM) hacen parte del grupo de las denominadas enfermedades huérfanas o raras que como su nombre lo indica por fortuna, afectan a muy pocas personas en el mundo, sin embargo, esto hace que no se dedique el presupuesto y esfuerzo que su diagnóstico y manejo requieren para disminuir su negativo impacto social. Para las más comunes, la incidencia puede ser de una persona por cada 1.000 habitantes, pero, en algunos casos, puede ser tan baja como una por cada 10 mil o más habitantes, lo que hace que estas enfermedades sean poco conocidas, poco estudiadas y en consecuencia desatendidas [1]. A pesar de su baja prevalencia, la gravedad de estas enfermedades, debido a sus manifestaciones dolorosas, degenerativas y crónicas, representa un importante problema social y de salud pública que urge la atención del estado colombiano [2]. Dentro de las manifestaciones
Universidad de Cartagena Cartagena, Colombia
clínicas para estas alteraciones se encuentra una gran variedad de síntomas que incluyen episodios de descompensación metabólica, problemas neurológicos, de aprendizaje, del comportamiento, retraso mental y falla orgánica múltiple, los cuales constituyen toda una pesada carga para los individuos que las padecen, sus familias, su entorno y la sociedad en general. Se considera que estas patologías generan una carga comparable a la que se presenta en enfermedades terminales, por lo que se deben generar herramientas y modelos de intervención para ayudar a sobrellevar estos problemas II. OBJETIVO El objetivo de este trabajo investigativo es servir de herramienta para la adquisición de conocimientos sobre errores innatos del metabolismo (EIM) mediante la revisión literaria de temas como los signos y síntomas que pueden objetivarse desde Atención Primaria y relacionarse con algún problema metabólico. III. DESARROLLO Los errores innatos del metabolismo son enfermedades monogénicas, de herencia autosómica recesiva en su mayoría. La alteración en un gen produce un defecto enzimático, que conduce a las alteraciones bioquímicas características de cada enfermedad metabólica y son responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada patología. La mayoría de los errores innatos del metabolismo se manifiesta en la edad pediátrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia, con síntomas y signos similares a otras patologías, no reconocerlas conduce a secuelas importantes siendo las más frecuentes: desnutrición, convulsiones y retardo mental. La prevención de estas secuelas con un diagnóstico oportuno es el enorme desafío al que se enfrentan los pediatras. Con este objetivo es necesario que los clínicos estén familiarizados con los síntomas y signos más comunes en los errores innatos del metabolismo, para poder iniciar oportunamente el tratamiento. Las Enfermedades Metabólicas (EM) o Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son un conjunto de enfermedades causadas por una mutación genética que tiene como consecuencia la producción de una proteína anómala, generalmente un enzima o un trasportador, que conducirá a una alteración en el funcionamiento de la célula. Esta alteración puede producir según el enzima o trasportador afectado: a) el acumulo de sustratos no catabolizados en los distintos líquidos orgánicos, b) el déficit de producción de otras sustancias o de energía, c) depósito intracelular de productos o d) pérdida de función de algún receptor o transportador. DIAGNOSTICO Aun cuando hay síntomas, signos y fenotipos característicos de muchas de las enfermedades, la forma de presentación puede ser muy variable dependiendo de la magnitud de la deficiencia de la enzima involucrada, por lo tanto, el diagnóstico definitivo lo hace el laboratorio mediante la identificación de la proteína defectuosa, o de los metabolitos que se presentan en forma anormal en los fluidos biológicos, tejidos, o mediante técnicas de biología molecular que permiten ubicar el daño del DNA. Pruebas de laboratorio El estudio inicial se hace mediante la aplicación de una batería de exámenes que interpretados en conjunto permiten determinar los metabolitos acumulados. Los ejemplos siguientes ilustran algunas de las baterías de pruebas. Pruebas de tamizaje para aminoacidopatías. El cloruro férrico es positivo en presencia de fenil alanina, tirosina, histidina y otros aminoácidos; la dinitrofenil hidrazina es positiva en presencia de alfa cetoácidos; el nitrosonaftol se usa para la identificación de tirosina y derivados para-susti- tuidos del metabolismo de la tirosina. La prueba del nitroprusiato sirve para identificar la cistina y la homocistina. Tamizaje neonatal Se define como un procedimiento que se realiza para descubrir aquellos recién nacidos aparentemente sanos, pero que ya tienen una enfermedad que con el tiempo ocasionará daños graves, irreversibles, antes de que éstos se manifiesten, con la finalidad de poder tratarla, evitando o aminorando sus consecuencias. Se realiza con gotas de sangre fresca capilar, usualmente obtenidas del talón cuando los niños tienen entre cuatro y siete días de vida extrauterina. Se colocan de tres a
sumado a la precaria información existente sobre su prevalencia y caracterización en Colombia, se hace imprescindible la disponibilidad de un método de diagnóstico altamente sensible y efectivo que permita el tamizaje ampliado de varios desórdenes, además de la determinación de la prevalencia de estas enfermedades en el país. Actualmente el presidente de nuestro país Iván Duque Márquez, firmó la Ley 1980 de 2019, también conocida como Ley de tamizaje neonatal, una política pública que permitirá diagnosticar alteraciones en la salud de los recién nacidos, a través de exámenes especializados que se practican en las primeras horas de vida del paciente [15]. De acuerdo con un comunicado de prensa del Ministerio de Salud y Protección Social, uno de los propósitos de la política es prevenir la progresión de enfermedades en los neonatos que pueden provocar su muerte, afectar su desarrollo o generar alguna discapacidad. Desde la firma, todas las madres podrán pedir la práctica del tamizaje neonatal a sus hijos, de acuerdo con lo establecido en la ley. En el caso específico de las cardiopatías congénitas, el tamizaje permitirá saber cuál niño es candidato para someterse a una cirugía, lo que impactará directamente en la mortalidad registrada por este defecto. Dentro de los exámenes incluidos en la ley se destacan el tamizaje visual, que permitirá identificar y tratar oportunamente a los pacientes para prevenir la ceguera, y el tamizaje auditivo, mediante el cual se identificarán los neonatos con sordera congénita, lo que impactará las cifras de desarrollo infantil y prevención de discapacidad, reveló el comunicado de prensa. Uno de los propósitos de la Ley es fortalecer el tamizaje de hipotiroidismo congénito, pues los pacientes que no reciben tratamiento oportuno tendrán discapacidad intelectual. La cromatografía de aminoácidos en sangre indica en forma cualitativa la concentración de los aminoácidos, hallazgos que se deben confirmar mediante análisis cuantitativos por fluorometría, espectrofotometría o mediante el analizador de aminoácidos. Aun cuando la mejor prueba es el análisis cuantitativo mediante el analizador, por costo y conveniencia, en la mayoría de los laboratorios dedicados a este tipo de estudio se comienza por las pruebas colorimétricas cualitativas que interpretadas en conjunto orientan sobre los análisis más específicos que deben efectuarse. Las dismorfias pueden estar asociadas a mucopolisacaridosis o mucolipidosis. Para mucopolisacaridosis se comienza con determinación total de los glicosaminoglicanos, mediante la albúmina ácida o el cloruro de cetil peridinium y en aquellos pacientes que las pruebas sean positivas se practica cromatografía o electroforesis y luego análisis enzimáticos. Algunas lipidosis se pueden distinguir de las mucopolisacaridosis que presentan cuadros clínicos comunes, mediante la determinación de ácido siálico, y la cromatografía en capa fina, para luego proceder a los análisis enzimáticos. Para la leucodistrofia metacromática se puede hacer la identificación de cuerpos metacromáticos en orina, pero la prueba definitiva es la determinación de la enzima aril sulfatasa en suero, orina y leucocitos. En la enfermedad de Krabbe se mide la enzima B-galactosidasa; para Tay Sachs, la hexosaminidasa A; para la enfermedad de Sandhoff, la hexosaminidasa B; en la enfermedad de Cannavan, la aspartil cilasa, y para la enferme-dad de Gaucher, la glucocerebrosidasa. El amonio en sangre sirve para orientar la sospecha al estudio de los defectos en el ciclo de la úrea. Luego se deben hacer ensayos enzimáticos específicos. Las pruebas de Benedict, Seliwanoff, glucosa oxidasa y luego la cromatografía nos permiten identificar azúcares reductores, como glucosa, galactosa y fructosa, respectivamente. Cuando se sospeche una galactosemia se deben hacer los exámenes de galactosa uridil transferasa, ecimerasa o galactocinasa. Si se sospecha intolerancia
hereditaria a la fructosa se recomienda medir la enzima fructosa 1-6 bifosfato aldolasa B. Los desórdenes del metabolismo del glucógeno con compromiso hepático se pueden comenzar a estudiar determinando glucosa en sangre y orina, uricemia y ácido láctico en ayunas. En las enfermedades musculares se debe hacer la prueba de ejercicio isquémico midiendo ácido láctico en caso de que ésta sea plana la sospecha se debe orientar hacia las deficiencias de fosforilasa, fosforilasa cinasa, fosfofructocinasa, triosa isomerasa y otras enzimas de la glicólisis. La prueba de estimulación con glucagón aporta datos adicionales antes de proceder a las determinaciones enzimáticas en biopsias de los tejidos afectados La cromatografía de gas permite la identificación de las acidemias orgánicas y combinada con espectrometría de masas, sirve para la exacta identificación de los metabolitos que se acumulan en cantidades anormales. Sin embargo, muchos de es-tos metabolitos se almacenan en cantidades anormales en enfermedades distintas que comparten una misma ruta metabólica. Por lo tanto, la identificación exacta requiere la determinación de la actividad de la enzima que se presume defectuosa. Otros exámenes paraclínicos como las radiografías de huesos largos, vértebras, cráneo, etc., son de mucha utilidad en el estudio de mucopolisacáridos, oligosacáridos y mucolipidosis. La TAC, los potenciales evocados y la resonancia magnética del cerebro ayudan a clasificar los problemas neurológicos en desórdenes de sustancia blanca y sustancia gris. EPIDEMIOLOGÍA A pesar de que cada uno de los EIM tiene una incidencia muy baja, la incidencia acumulada para el conjunto de todos ellos se estima de 1/500 a 1/2,500 en recién nacidos vivos. Por otro lado, el pronóstico favorable de estas enfermedades está aumentando en los últimos años debido a la posibilidad de diagnosticarlas oportunamente o de forma más temprana, ya que en la actualidad se dispone de productos dietéticos específicos para muchas de estas entidades y en algunos casos tratamientos médicos específicos. En nuestro país usualmente el tamiz metabólico incluye cuatro determinaciones, aunque los tamizajes neonatales pueden identificar de ocho a 50 padecimientos; desafortunadamente hasta la fecha se conocen aproximadamente 700 padecimientos que requieren por su cuadro clínico solicitud específica y en muchos casos no es accesible en todos los lugares. Además, los tamizajes pueden generar resultados falsos negativos, por ejemplo: quienes reciben una transfusión sanguínea o cuando ésta se realiza pocas horas después del nacimiento, ya que no hay tiempo suficiente para que los metabolitos útiles se acumulen en el diagnóstico. Aproximadamente 50% de los EIM se manifiesta clínicamente después del periodo neonatal y en algunos casos son diagnosticados hasta la vida adulta. RESULTADOS DE ESTUDIOS EN COLOMBIA En Colombia sólo hasta hace poco tiempo se comenzaron los estudios de estas enfermedades en grupos estadísticamente representativos y aun cuando quizás, dadas las prioridades de salud del país no sea aconsejable por el momento, estudios masivos en recién nacidos, es absolutamente indispensable tener en cuenta estas patologías en el diagnóstico diferencial de muchas enfermedades de etiología no atribuible a causas comunes. El Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los Andes trabaja desde hace siete años en el diagnóstico, tratamiento e investigación básica de los errores innatos del metabolismo especialmente de aquellos desórdenes en los cuales el conocimiento es muy primitivo a nivel mundial. Durante estos años se han recibido remisiones de más de
Síntomas agudos en el período neonatal El recién nacido tiene un repertorio limitado de respuestas frente a enfermedades graves y los síntomas inespecíficos iniciales incluyen rechazo de la alimentación, vómitos explosivos, progresivo compromiso de conciencia, que comienza con letargia y somnolencia y termina en coma profundo, convulsiones, compromiso hemodinámico y muerte. Se puede encontrar también edema cerebral e incluso hemorragia intracraneana. Si bien un niño con sepsis presenta síntomas similares, debemos destacar que los pacientes con errores innatos del metabolismo también tienen un mayor riesgo de presentar una infección; por lo tanto, esta sepsis puede enmascarar un error innato del metabolismo impidiendo un diagnóstico oportuno. Clínicamente los pacientes con un EIM pueden ser indistinguibles de los neonatos con hipoglucemia, bradi/ taquidisarritmias, hipotermia o hipertermia, mientras que los pacientes con errores graves en las vías de excreción presentarán típicamente estado mental alterado, convulsiones, vómitos y señales de daño vital. Síntomas agudos y recurrentes de inicio más tardío Pueden presentarse después del período de recién nacido con relación a cambios nutricionales o la presencia de infecciones, o bien, aparecer en adolescentes o adultos jóvenes con relación a gatillantes como ingesta excesiva de proteínas, menarquia, cirugías o cualquier otro evento que produzca un stress metabólico importante. Cada episodio puede derivar en mejoría espontánea o en muerte inexplicada. Durante el período entre las crisis el paciente parece normal clínica y bioquímicamente. Frente al niño que presenta compromiso de conciencia se debe descartar un EIM, así como ante los diagnósticos de encefalitis, jaqueca o intoxicación, especialmente cuando el paciente presenta cetoacidosis, hiperamonemia o acidosis láctica. Estos síntomas se pueden acompañar de un amplio espectro de signos hepáticos, digestivos, neurológicos o psiquiátricos. Síntomas crónicos y progresivos Las enfermedades metabólicas que tienen aparición tardía muchas veces presentan síntomas previos a esta crisis, que pueden pasar inadvertidos. Los síntomas son digestivos, neurológicos y musculares. Los síntomas digestivos básicamente son anorexia, vómitos y retardo del crecimiento e infecciones frecuentes. Los defectos de la mucosa intestinal pueden ser indistinguibles de acidurias orgánicas, defectos del ciclo de la urea, enfermedades mitocondriales o la intolerancia a la proteína lisinúrica. Los síntomas neurológicos incluyen retardo del desarrollo psicomotor, convulsiones y alteraciones neurológicas centrales o periféricas. La más frecuente en este grupo es la fenilquetonuria. Sin embargo, en países que realizan la detección neonatal de esta enfermedad desde hace varias décadas ha desaparecido como causa de retardo mental. No es el caso aún en vastas regiones del mundo que cuentan con estos programas desde hace unos pocos años. En Chile, existe un programa nacional desde 1992, por lo tanto, está desapareciendo como causa de retardo mental. Se deben descartar también las acidurias orgánicas, defectos del ciclo de la urea, especialmente citrulinemia, acidosis láctica como defecto de piruvato deshidrogenasa o enfermedades del ciclo de Krebs, enfermedades de la neoglucogénesis como déficit de fructosa difosfatasa o déficit de glucosa-6-fosfatasa. Estas patologías pueden ocasionar grave hipoglicemia que deja secuelas neurológicas. La determinación de la relación láctico/pirúvico y la de cuerpos cetónicos es muy importante en el diagnóstico diferencial de las acidosis lácticas. La hepatomegalia también es un signo importante para el diagnóstico diferencial de estas enfermedades. Síntomas musculares como hipotonía, debilidad muscular o disminución de la masa muscular son frecuentes en las
acidurias orgánicas, defectos del ciclo de la urea y en las enfermedades de la cadena respiratoria. Síntomas específicos y permanentes característicos de un error innato del metabolismo, como cardiomiopatía, hepatomegalia, luxación del cristalino, dismorfias Cardiomiopatía Se puede encontrar en defectos de oxidación de ácidos grasos, enfermedad de Pompe y en las acidurias orgánicas. En la tirosinemia ocurre hiperqueratosis. La tricorrexis nodosa se puede encontrar en la aciduria argininosuccínica, argininemia, intolerancia a la proteína lisinúrica y en la enfermedad de Menkes. Las enfermedades de depósito lisosomal pueden presentar visceromegalia en los primeros meses y años de vida, como gangliosidosis GM1, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann Pick y enfermedad de Wolman. Los niños con mucopolisacaridosis rara vez presentan visceromegalia en los primeros meses de vida. Recién nacidos con hepatoesplenomegalia, facies tosca, hernias y alteraciones esqueléticas e incluso hidrops fetal pueden corresponder a gangliosidosis GM1, mucolipidosis o sialidosis. En estos casos se debe determinar mucopolisacáridos y oligosacáridos en la orina. Por mucho tiempo se consideró que los errores innatos del metabolismo no presentaban dismorfias. Sin embargo, hoy se sabe que hay algunas de estas enfermedades que presentan un patrón típico de dismorfias, lo que sugiere que la alteración metabólica podría afectar en el útero el desarrollo fetal. A este grupo corresponden las enfermedades peroxisomales, por ejemplo, la enfermedad de Zellweger o la adrenoleucodistrofia neonatal. En ellas se encuentra hipotonía, epicanto, fontanela amplia, líneas simianas y quistes renales. En la aciduria glutárica tipo II se encuentra una frente amplia, hipertelorismo, orejas de implantación baja, defectos de la pared abdominal, riñones grandes, hipospadias. En el síndrome de Smith-LemliOpitz, de herencia autosómica recesiva y debido a un defecto en la síntesis de colesterol que produce gran aumento de 7-dehidrocolesterol, las dismorfias encontradas son paladar hendido, cardiopatía congénita, hipospadias, polidactilia y sindactilia. La hiperglicinemia no cetótica presenta agenesia del cuerpo calloso y alteraciones de migración neuronal. El déficit de PDH también presenta agenesia del cuerpo calloso. La presencia de un olor anormal en la orina o en el cuerpo puede ser el hallazgo más específico en el examen del paciente con error innato del metabolismo. En el niño agudamente enfermo encontraremos olor a azúcar quemada en la enfermedad de la orina olor a jarabe de arce, o a pie sudado en la acidemia isovalérica y en la aciduria glutárica tipo II. La introducción masiva de la Pesquisa Neonatal Ampliada a 30 patologías metabólicas hace más importante el manejo rápido, pues el pronóstico de estos pacientes depende en gran medida de lo que ocurra en estas primeras horas. Otro aspecto interesante es el hecho que, al detectar un niño por Pesquisa Neonatal, muchas veces se encuentra hermanos o parientes con la misma enfermedad, pero que han cursado la historia natural de ella. Finalmente debemos pensar en la eventualidad de una muerte inminente; se deben tomar las muestras detalladas en la tabla 2. Estas muestras permitirán confirmar un diagnóstico para poder entregar consejo genético a la familia, aunque el niño muera (tabla 2). TRATAMIENTO El tratamiento ideal sena reparar el gene defectuoso; sin embargo, aun cuando la ingeniería genética ha hecho avances muy importantes en esa dirección, se prevé que esta terapia no podrá utilizarse efectivamente antes de la próxima década. Existen aún muchos vacíos en el conocimiento de los defectos moleculares en la estructura de proteínas de DNA y de los mecanismos de control de los genes que impiden la aplicación exitosa de las técnicas de ingeniería genética en su tratamiento. En algunos casos se puede suministrar la proteína u hormona que no se sintetiza en cantidades apropiadas o cuya estructua es defectuosa; por ejemplo, el hipotiroidismo congénito se trata suministrando al paciente T4, la
Si la fenilalanina no es transformada en tirosina por ausencia o déficit del enzima, ésta se acumula en la sangre. El organismo para compensar su acumulación deriva la transformación del aa hacia la formación de otros metabolitos como el fenilacético, fenilpirúvico y otros que se pueden encontrar en la orina del paciente fenilcetonúrico. La fenilcetonuria se manifiesta de distintas formas dependiendo del grado de afectación de la actividad del enzima:
La Enfermedad de Orina de Jarabe de Arce, conocida también como MSUD (Maple Syrup Urine Disease) o Leucinosis, es un error congénito del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada producida por una deficiencia en la actividad del complejo deshidrogenasa de cetoacidos que afecta tanto a los aminoácidos ramificados (leucina (Leu), isoleucina (Ile) y valina (Val)) como a sus correspondientes cetoácidos. Los aminoácidos se metabolizan inicialmente por un enzima común que los transamina a sus correspondientes cetoacidos, después sufren una descarboxilación oxidativa que los transforma en ácidos ramificados. Este último paso está catalizado por un sistema enzimático común que es el que está alterado originando la acumulación de aminoácidos y cetoacidos en sangre. Los cetoácidos también se acumulan en orina dándole un olor dulzón característico. ¿Qué sucede al niño con leucinosis? La enfermedad presenta distinta sintomatología según la actividad del enzima:
dando lugar a un déficit de carnitina en los pacientes. En estos pacientes hay también un aumento de la síntesis de ácidos grasos de cadena impar.
¿Qué le sucede al niño con homocistinuria? El déficit del enzima aumenta la concentración de metionina y homocisteina en los líquidos corporales y disminuye la de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. Los bebés recién nacidos parecen normales y sin problemas hasta que empieza a alimentarse. Las proteinas de la leche se degradan y liberan entre otros aa la metionina, precursora de la homocisteina que no pueden metabolizar. La homocisteina es un aa tóxico a largo plazo con efectos indeseables sobre el sistema óseo (osteopenia), el sistema ocular (luxación del cristalino y miopía), el sistema nervioso (retraso mental) y el sistema vascular (tendencia a desarrollar coagulos) ¿Cómo se trata? Se trata de evitar la acumulación de homocisteina de diversas formas: a) Administrando vitamina B6, cofactor de la cistationina B sintetasa (CBS. Algunos pacientes responden bien a este tratamiento y no requieren ningún otro. b) Administrando vitamina B12 y folato además de la vitamina B6. De esta forma se asegura la transformación de homocisteina en metionina que es menos tóxica c) Añadiendo Betaina para asegurar la misma transformación por otra vía. d) Eliminando de la dieta la metionina. Esto se logrará restringiendo las proteinas naturales de la dieta, ya que todas ellas la contienen. Hay que tener en cuenta que los aa son indispensables para la formación de proteinas del cuerpo del niño, por lo que se deben aportar mediante una fórmula especial que contenga todos los demás aa excepto la metionina. CITOPATIAS MITOCONDRIALES Son un grupo de enfermedades caracterizadas por disfunciones en la cadena respiratoria mitocondrial, concretamente en el proceso de fosforilación oxidativa (OXPHOS). Cuando la mitocondria no funciona correctamente, la célula no es abastecida con suficiente energía y no puede efectuar bien su trabajo. Además, se pueden acumular subproductos alimenticios parcialmente metabolizados ocasionando toxicidad en las células. Estos tóxicos pueden actuar como inhibidores de otras reacciones químicas esenciales agravando la crisis energética o pueden actuar como radicales libres aumentando el daño en la estructura de la mitocondria.
deficiencia del complejo II. En la deficiencia del complejo IV puede ser eficaz el ácido lipoico. TIROSINEMIA La tirosinemia es un error del metabolismo de la tirosina, causado por la deficiencia de una enzima, la fumaril acetoacetato hidrolasa (FAH). Debido a ello, se acumulan unos aminoácidos, como la tirosina y la metionina, y unas sustancias tóxicas, como la succinilacetona, que a su vez inhibe el metabolismo de las porfirinas. ¿Qué le sucede a un niño con tirosinemia? El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que se encarga de metabolizar las proteínas y ella lo hace bien, aunque sea portadora de una información errónea. Cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradan y liberan todos los aminoácidos. La tirosina no se degrada bien, debido al defecto enzimático y las sustancias tóxicas que hemos citado comienzan a acumularse. El hígado y el riñón del niño se intoxican poco a poco con estos productos tóxicos, y llega un momento en que el niño comienza a manifestar la enfermedad. ¿Cuál es el tratamiento? Hay que actuar lo más rápidamente posible instaurando un TRATAMIENTO ESPECÍFICO. Este se basa simplemente en evitar la acumulación de los productos tóxicos, de diversas formas. Por una parte, se eliminan de la dieta los precursores, evitando así su futura acumulación. Esto se logrará, en primer lugar, restringiendo las proteínas naturales de la dieta ya que todas ellas contienen los aminoácidos precursores. No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que constituirán el cuerpo del recién nacido, por lo que se aportan mediante una FÓRMULA ESPECIAL que no contiene tirosina ni fenilalanina. Además, se puede evitar la formación de productos tóxicos mediante un fármaco, el NTBC, que inhibe la ruta metabólica en un paso previo a la formación de los mismos. Esto preservará el hígado y riñón del niño de la acción tóxica, permitiendo su función correcta. La tirosinemia tipo-I es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, si se modifican los factores ambientales: DIETA Y EDUCACIÓN de padres e hijos (es decir, el conocimiento de estos), lograremos que nuestros niños puedan disfrutar de una VIDA NORMAL, con mínimas limitaciones.
La función del ciclo de la urea consiste en la eliminación del excedente de amonio procedente del metabolismo de los productos orgánicos nitrogenados: los aa son oxidados, se separa el grupo amino, se convierte el amoniaco en urea y se usa el esqueleto carbonado como combustible metabólico. Tiene además la función de sintetizar la citrulina y la arginina, aa que se convierten en esenciales cuando hay alteración del ciclo. Las alteraciones del ciclo de la urea son una serie de errores innatos del metabolismo en los que existe una alteración en alguno de los enzimas del ciclo de la urea que se caracterizan por un exceso de amoniaco que al no poder ser eliminado se convierte en tóxico. Existen 6 enfermedades posibles:
ciclo de la urea, intolerancia a azúcares (galactosemia) y porfirias. Este grupo de enfermedades incluyen errores innatos en el metabolismo intermediario que conduce a una intoxicación aguda y progresiva, generando por último un bloqueo metabólico. Generalmente, los RN provienen de un embarazo normal con un periodo libre de síntomas, sin embargo, después de la alimentación regular los neonatos comienzan a presentar sintomatología relacionada con una intoxicación generando pérdida de apetito, vómito, convulsiones, estrés respiratorio y deshidratación, conduciendo por último a un deterioro neurológico. La detección temprana de estas alteraciones permite evitar el daño neurológico severo mediante control dietario [8]. Grupo 3. Enfermedades por déficit energético: Glucogenosis, acidemias lácticas congénitas, trastornos en la β-oxidación, enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial. Los síntomas comunes de estas enfermedades incluyen hipoglicemia, hiperlactatemia, hepatomegalia, hipotonía, miopatía, cardiomiopatía, falla cardiaca y colapso circulatorio, muerte súbita infantil y daño cerebral. Desde el punto de vista epidemiológico, las diferentes enfermedades derivadas de estas alteraciones son consideradas de manera individual y en general como enfermedades raras, pero en su conjunto son relativamente frecuentes alcanzando una prevalencia de 1:1000 a 1: nacidos vivos. En países como Canadá y Australia, se conoce que la incidencia de estas patologías varía entre 40 y 15. casos por 100.000 nacidos vivos, respectivamente [9]. Mientras un estudio realizado por Wilcox y col, se reporta una prevalencia de 1 por 5000 nacidos vivos [10]; y en Estados Unidos, Amed Soliz informa 14 casos en 55. nacimientos en el Miami Children Hospital, cifra equivalente a una frecuencia de 1 por 3.900 nacidos vivos [11], en España, Baldellou, informa una frecuencia de 1 por 1. nacidos vivos en el Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza, además de 1 por cada 274 ingresos hospitalarios [12]. En Canadá, un estudio de la incidencia de EIM en British Columbia entre 1.142.912 nacimientos ocurridos desde 1969 hasta 1996, en una población casi toda de origen caucásico, se encontraron 40 casos por 100.000 nacimientos. De estos, 24 correspondieron a amino-acidopatías, acidurias orgánicas, acidosis láctica primaria, galactosemia y defectos del ciclo de la úrea, 8 tuvieron un desorden de depósito lisosomal, 3 un desorden peroxisomal, 3 un desorden de la cadena respiratoria mitocondrial y 2 una enfermedad por depósito de glucógeno. Esto da una frecuencia de 1 por cada 2. nacimientos para todos los errores estudiados, 1 por cada 4.167 nacimientos para amino-acidopatías, acidemias orgánicas, acidosis láctica primaria, galactosemia y defectos del ciclo de la urea, 1 por cada 12.500 para desorden de depósito lisosomal, 1 por cada 33.333 para desorden peroxisomal, 1 por cada 33.333 para desorden de la cadena respiratoria mitocondrial y 1 por cada 50.000 para enfermedad por depósito de glucógeno [9]. V. ASPECTOS METODOLÓGICOS A. Tipo de investigación En esta investigación aplicada a la investigación obedece al modelo de investigación descriptiva , según, Hernández, Fernández y Batista señalan que “una investigación descriptiva consiste en presentar la información tal cual es, indicando cual es la situación en el momento de la investigación analizando, interpretando, imprimiendo, y evaluando lo que se desea”. En función a esta metodología el estudio es de tipo descriptivo porque comprende la delineación, análisis e interpretación de los aspectos más relevantes de las variables que intervienen en la investigación sobre la temática expuesta. VI. DISCUSIÓN
El presente trabajo se concentró en la investigación sobre los errores innatos del metabolismo, bajo una ardura revisión bibliográfica que genero bases sólidas de opinión; En efecto, sería conveniente crear conciencia en los médicos, especialmente neonatólogos y pediatras, para que se interesen en el estudio de estas enfermedades, para tratar de corregir el vacío que existe sobre el tema especialmente en nuestro país. Esto debe ser extendido a otras facultades del área de la salud (bacteriología, nutrición, psicología, trabajo social) para lograr un tratamiento integral de este tipo de enfermedades. VII. CONCLUSIONES Actualmente los EIM se definen como enfermedades hereditarias monogénica o mendelianas, por un bloqueo metabólico que se produce por falta de una proteína o una enzima. Si el error congénito del metabolismo produce la falta de una enzima, indispensable para el funcionamiento del organismo, este será incompatible con la vida. En algunas ocasiones es compatible con la vida sin embargo cambia el modo de vida de un paciente, con alteraciones craneofaciales y bucales como se observa en las mucopolisacaridosis. Dado el trauma que causan estas enfermedades, es indispensable ofrecer a la familia la asesoría necesaria que les permita entender y ajustarse a la evolución de esta. Por lo tanto, es importante educar a la familia en la evolución y manejo de la enfermedad. con el fin de abordar tanto las necesidades del paciente como de su familia, velando por la unión del grupo familiar para así garantizar el mayor bienestar del paciente y toda la familia. Para el efecto, en Colombia y en los países en vías de desarrollo sería importante disponer de grupos interdisciplinarios de médicos, bioquímicos, nutricionistas, genetistas, psicólogos y psiquiatras. Es además importante integrar equipos interdisciplinarios de trabajo, cuyas acciones estén orientadas a almacenar conocimientos e integrar experiencias para lograr cada vez un mejoramiento en los aspectos de diagnóstico, tratamiento y en el conocimiento básico de estas enfermedades REFERENCIAS [1] Baric I, Fumic K, Hoffmann GF (2001) Inborn errors of metabolism at the turn of the millennium. Croat Med J 42: 379-383. [2] Das SK (2013) Inborn errors of metabolism: challenges and management. Indian J Clin Biochem 28: 311. [3] Sanchez M, Legarda T, Dalmau S, (2007) Erros innatos del metabolismo: aproximación diagnostica en atención primaria. España, Valencia: Unidad de Nutrición y Metabolopatias. [4] Burton HK, Nadler HL. Clinical diagnosis of inborn errors of metabolism in the neonatal period. Pediatrics 1978; 398- 404. [5] M. Colombo, E. Raimann, V. Cornejo Errores innatos en el metabolismo del niño Editorial Universitaria, Santiago (2010) [6] Colombo M, Cornejo V, Raimann E (2003) Bases moleculares de las enfermedades genéticas. In: Universitaria E, editor. Errores innatos en el metabolismo del niño 2a ed. Chile. pp. 650. [7] Walkley SU (2009) Pathogenic cascades in lysosomal disease—why so complex? J Inherit Metab Dis 32: 181-189. [8] Saudubray J-M, Van den Berghe G, Walter JH (2011) Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment: Springer Science & Business Media. [9] Applegarth DA, Toone JR (2000) Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969–1996. Pediatrics 105: e10-e10. [10] 22. Wilcox WR (1995) Inbon errors of metabolism. Disponible en: http://www.wwilcox@mailgate.csmc.edu. [11] Soliz A (1997) Inbon errors of metabolism Miami Children Hospital. Neonatology on the Web. [12] Baldellou A, López-Pisón J, Rebage V, Salazar M, García Silva M (1998) Errores congénitos del metabolismo de presentación precoz: formas de presentación y posibilidades terapéuticas. An Esp Pediatr: 20-24. [13] Perez S, Ortega A, (2008) Errores innatos del metabolismo. España: Colegio de farmacéuticos de ciudad real. Recuperado de: https://www.cofciudadreal.com/documentos/Campanas/dossi er-Enfermedades-Metabolicas.pdf