Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Tesis Doctoral
ESTUDIOS CONFORMACIONALES Y
ESTEREOELECTRÓNICOS EN IMINAS DERIVADAS DE 2-
AMINO-2-DESOXIALDOSAS
Esther María Soledad Pérez Rosa
Badajoz, 2006
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electronica electrodomesticos, Guías, Proyectos, Investigaciones de Electrónica
El término grasa o lípido describe una clase de molécula que caracteriza por ser insoluble en agua y solubles en disolventes orgánicos. Ya vimos en el correo enviado la semana pasada ¿Por qué no el aceite de oliva? Que los lípidos se pueden clasificar en varias clases según sus características estructurales, función clave de los lípidos. Desde una perspectiva química los lípidos presentan diferencias significativas, se trata de ácidos orgánicos (ácidos carboxílicos) con cadena de carbono lar
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
2017/2018
1 / 542
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Facultad de Ciencias
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA
Tesis Doctoral
ESTUDIOS CONFORMACIONALES Y
ESTEREOELECTRÓNICOS EN IMINAS DERIVADAS DE 2-
AMINO-2-DESOXIALDOSAS
Esther María Soledad Pérez Rosa
Badajoz, 2006
Edita: Universidad de Extremadura
Servicio de Publicaciones
Caldereros 2. Planta 3ª Cáceres 10071 Correo e.: publicac@unex.es http://www.unex.es/publicaciones
3.6.1.1. Iminas de la D-glucosamina. 207
3.6.1.2. Iminas de la D-galactosamina. 216
3.6.2. Mutarrotación de iminas derivadas de ortosalicilaldehídos 228
3.6.3. Mutarrotación de iminas derivadas de orto y peri-hidroxinaftal-
dehídos. 234
3.6.3.1. Iminas derivadas del 2-hidroxi-1-naftaldehído. 234
3.6.3.2. Iminas derivadas del 1-hidroxi-2-naftaldehído. 240
3.6.3.3. Iminas derivadas del 3-hidroxi-2-naftaldehído. 241
3.6.3.4. Iminas derivadas del 8-hidroxi-1-naftaldehído. 243
3.6.4. Mutarrotación de iminas derivadas de cinamaldehídos. 244
3.6.5. Mutarrotación de iminas derivadas de aldehídos heterocíclicos. 248
3.6.6. Mutarrotación de enaminas derivadas del formilmalonato de dietilo. 253
3.6.7. Experimentos de equilibración en bases de
Schiff per- O -acetiladas. 258
3.6.7.1. Síntesis de los anómeros α de iminas per- O -acetiladas 258
3.6.7.2. Experiencias de anomerización de per- O -acetiliminas 261
3.6.8. Anomerización de bromuros de per- O -acetil-2-(arilmetilen)amino-
- D- glucopiranosilo. 264
3.6.9. Anomerización de bases de Schiff aciladas anoméricamente
desprotegidas. 266
3.7. Aproximación a una interpretación teórica de las equilibra-
ciones de las bases de Schiff de 2-amino-2-desoxialdosas. 279
3.7.1. Racionalización del equilibrio anomérico en derivados de 2-amino-
-2-desoxialdosas. 279
3.7.2. Equilibrios anoméricos en iminas y enaminas de la D-glucosamina. 284
3.7.3. Equilibrios anoméricos en iminas y enaminas de la 2-amino-2-
-desoxi- D- glicero - L - gluco -heptopiranosa. 286
3.7.4. Equilibrios anoméricos en iminas y enaminas de la
D-galactosamina. 287
4.3.1.4 Bases de Schiff derivadas de la 2-amino-
1. Introducción
- INTRODUCCIÓN
3
Una gran cantidad de sustancias de enorme interés económico e industrial, entre los que se encuentran productos farmacéuticos, cosméticos, etc, son ópticamente activos (más del 50% de los fármacos comerciales lo son 1 ). Algunos se extraen de fuentes naturales, como aminoácidos, carbohidratos o alcaloides, o se preparan de una forma inmediata a partir de estos. No obstante, su número es muy limitado, lo que supone un serio impedimento al desarrollo de nuevos productos quirales. El problema se puede resolver en gran medida mediante la puesta a punto de síntesis asimétricas^2 , es decir, reacciones en las que partiendo de sustancias ópticamente activas se generan nuevos centros quirales de una forma predecible y controlable.
No es de extrañar, por tanto, que se haya dedicado en los últimos años en todo el mundo una enorme inversión y esfuerzo al estudio de este tipo de reacciones, tanto a nivel industrial como en centros estatales de investigación.
Una de las líneas de investigación del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Extremadura, localizado en la Facultad de Ciencias, consiste en el estudio de síntesis asimétricas utilizando derivados de carbohidratos y está dirigida a la puesta a punto de metodologías sintéticas que conduzcan a nuevas reacciones de inducción asimétrica. Esto se traduce no sólo en la búsqueda de reacciones no ensayadas hasta la fecha, sino también en el intento de descubrir efectos aún no conocidos que puedan aplicarse a este tipo de reacciones.
Los efectos conformacionales y/o estereoelectrónicos3,4^ juegan, con frecuencia, un papel fundamental en la configuración que van a adoptar los nuevos centros quirales generados en una síntesis asimétrica. De hecho, en muchos casos, son los responsables directos o exclusivos del curso estereoquímico de estas reacciones. La bien conocida regla de Cram^4 trata de predecir la selectividad facial en la adición de un reactivo nucleofílico a las caras de un grupo carbonilo proquiral utilizando exclusivamente argumentos conformacionales. Otras reglas, todas ellas empíricas, utilizan el mismo principio para determinar la estereoselectividad en la adición a alquenos, dienos, etc.
La utilización racional de los efectos conformacionales conocidos permite al químico sintético gobernar el curso estereoquímico de las transformaciones asimétricas; en consecuencia, el descubrimiento de nuevos efectos conformacionales amplía las posibilidades de diversificar este tipo de síntesis.
(^1) S. Borman, Chem & Eng. News , July 9, 1990, p.9. (^2) M. Nogradi, Stereoselective Synthesis, VCH, New York, 1994. (^3) P. Deslonchamp, Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry , Pergamon, Oxford, (1983). (^4) E. Juaristi, Introduction to Stereochemistry and Conformational Analysis, John Wiley, New York, (1991).
4
Entre los diferentes efectos conformacionales, el efecto anomérico 4,5,6^ es el más conocido y, probablemente, el más estudiado. Este efecto hace referencia a la tendencia que muestran los sustituyentes electronegativos adyacentes al oxígeno de un anillo de tetrahidropirano a adoptar preferentemente una disposición axial. El efecto anomérico generalizado es una extensión de este fenómeno a sistemas acíclicos y a anillos distintos de los de 6 miembros y se relaciona con la tendencia de fragmentos como C-O-C-X (y otros similares) a adoptar conformaciones gauche , aún cuando las repulsiones estéricas entre C y X favorecerían una conformación anti.
Algunos derivados de las 2-amino-2-desoxialdosas se presentan solamente bajo la forma anomérica α (hidroxilo anomérico axial), por ejemplo las enaminas del tipo de 2 en el caso de D-glucosamina ( 1 ) , o bien como una mezcla de las formas α y β, en las que la primera suele predominar ampliamente, como ocurre por ejemplo con 1. Estos comportamientos tienen fácil explicación invocando el efecto anomérico que favorecería el predominio de compuestos con el hidroxilo anomérico axial. Solamente se ha descrito 7 desde hace tiempo un tipo de productos en los que, aparentemente, la única forma anomérica que presentan es la β (hidroxilo anomérico ecuatorial): se trata de las iminas derivadas de aldehídos aromáticos ( 3 ) (Esquema 1).
O
N
HO
CH 2 OH
OH
HO
O CH 3
H
2
β
(α, β=2:1)
H 3 C
O
NH 2
HO
CH 2 OH OH HO O N
HO
CH 2 OH OH HO
CH Ar
α (^1 )
Esquema 1
Este resultado es muy sorprendente, aunque aparentemente nadie se ha detenido a tratar de interpretarlo. Otro ejemplo de este comportamiento ha sido encontrado y dado a conocer por nuestro Departamento 8 : en una imina ( 5 ) derivada de la 2-amino-2-desoxi- D- glicero - L - gluco- heptopiranosa ( 4 ), (Esquema 2).
(^5) A. J. Kirby, The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen , Springer-Verlag, Berlin, (1983). (^6) G. R. J. Thatcher Ed., The Anomeric Effect and Associated Stereoelectronic Effects, ACS, Washington, (1993). (^7) M. Bergmann y L. Zervas, Ber., 64 , (1931) 975. (^8) M. Ávalos, R. Babiano, P. Cintas, J.L. Jiménez, J. C. Palacios y J. Fuentes, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1990) 495.
6
amino-2-desoxialdosas utilizadas y estudiado si sus iminas presentan el mismo comportamiento que las derivadas de la D-glucosamina ( 1 ). En concreto, hemos utilizado como aminoazúcares de partida además de la D -glucosamina, la D- galactosamina ( 6 ), la D-manosamina ( 7 ) y la 2-amino-2-desoxi-D- glicero - L - gluco - heptopiranosa ( 4 ). Asimismo, hemos preparado iminas derivadas de estos aminoazúcares total o parcialmente protegidos, en unos casos para que sirvieran de compuestos modelo y en otros para confirmar sus estructuras.
O
NH 2
HO
CH 2 OH OH
HO
6 7
O
NH 2
HO
HOCH 2 OH HO
También hemos variado la estructura de la agrupación unida al grupo aldehídico para determinar que influencia ejercen dichas agrupaciones en el equilibrio anomérico.
Esto implica: a) diferentes sustituyentes en el anillo aromático intentando cubrir no sólo los efectos de tipo electrónico sino también los estéricos. b) agrupaciones no aromáticas; en concreto, derivadas del cinamaldehído. Estas agrupaciones disminuyen o eliminan los efectos estéricos pero transmiten bien los efectos electrónicos. c) restos aromáticos distintos del anillo bencénico; por ejemplo, sistemas aromáticos fusionados como el naftaleno, el antraceno y el fenantreno. d) iminas con agrupaciones heterocíclicas formadas en la reacción con formil heterocíclicos. Entre ellos hemos de destacar el piridoxal ( 8 ) compuesto de elevado interés farmacológico.
N
CHO OH CH 3
HOH 2 C
8
Estas iminas derivadas de aldehídos heterocíciclos nos interesan para utilizarlas como ligandos que permitan generar catalizadores quirales para su uso en síntesis asimétricas.
En segundo lugar, hemos llevado a cabo un estudio de las causas de la mutarrotación de las iminas descritas más significativas, así como de las sintetizadas en
- INTRODUCCIÓN
7
este trabajo. La mutarrotación observada en muchos de estos compuestos no sólo puede tener su origen en la posible existencia de un equilibrio anomérico sino que también pueden participar un sin fin de otros fenómenos; por ejemplo, equilibrios tautoméricos, variación del tamaño del anillo de azúcar, equilibrios conformacionales, reordenamientos, reacciones con el disolvente, etc.
En tercer lugar, hemos preparado diversos derivados protegidos, cuyas anomerías α ( 9 ) ó β ( 10 ) están fijadas y predeterminadas por síntesis, y los hemos sometido a experimentos de equilibración, con la esperanza de cuantificar el valor del efecto anomérico en el equilibrio.
O H+^ , AlCl3, BF3, ZnCl2, etc N
AcO
CH 2 OAc
OAc
AcO
HC
O N
AcO
CH 2 OAc AcO (^) OAc
HC Ar Ar (^9 ) Esquema 3
Con el mismo fin hemos preparado bromoiminas con una estructura como la de 11 y las hemos sometido a condiciones de equilibración en presencia de ión bromuro (Esquema 4).
O
N
AcO
CH 2 OAc
Br
AcO
O
H
11
O
N
AcO
CH 2 OAc AcO Br
O
H
12
Br-
Esquema 4
Puesto que las iminas 9-12 no pueden presentar el puente de hidrógeno intramolecular entre el N y el OH anomérico, estos experimentos dilucidarían si dicho puente de hidrógeno es la causa del anómalo comportamiento de las iminas no protegidas o si se trata de un efecto estereoelectrónico.
En cuarto lugar hemos sintetizado iminas anoméricamente desprotegidas ( 13 , 14 ), que pueden presentar equilibración anomérica y, al mismo tiempo, formar enlaces de hidrógeno intramoleculares entre el N y el OH anomérico (Esquema 5). Además, estos compuestos nos permiten estudiar las tautomerías en disolventes diferentes.
- INTRODUCCIÓN
9
O R^1
CHOAc AcO AcO NH 2
R O R^1
CHOAc AcO AcO N
R
CO
Cl 2 CO
(^19 )
Esquema 7
A su vez la condensación de estos isocianatos con los diversos aminoazúcares protegidos sintetizados nos ha permitido preparar una amplia variedad de ureilendisacáridos ( 21 ), productos en que dos restos de azúcar están unidos por un puente de urea, NHCONH (Esquema 8).
O R^1
CHOAc AcO AcO NH 2
R O R^1
CHOAc AcO AcO N
R
CO
O R^1
CHOAc AcO AcO (^) NH
R
O R^1
AcO CHOAc AcO NH
R
O 19 20 21 Esquema 8
Finalmente, se han realizado cálculos teóricos para tratar de encontrar una justificación a los resultados experimentales observados.