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FISIOPATOLOGÍA

DE LA DM TIPO 1

Y 2

La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria causada por la destrucción selectiva de células β pancreáticas por linfocitos T dirigidos a antígenos de células β con poca definición. En etapas tempranas de la enfermedad, infiltrados linfocíticos de células CD4+ activadoras de macrófago y células CD8+ citotóxicas, secretoras de citocina, rodean a las células β necróticas. La destrucción autoinmunitaria de la célula β ocurre de manera gradual en el transcurso de varios años hasta que se pierde suficiente masa de células β como para dar lugar a síntomas de deficiencia de insulina. Los anticuerpos contra células de los islotes (ICA, del inglés islet cell antibodies), que comprenden los dirigidos contra ácido glutámico descarboxilasa (GAD, del inglés glutamic acid decarboxylase) y la proteína tirosina fosfatasa-2 (IA2), y anticuerpos contra insulina (autoanticuerpo contra insulina [IAA, del inglés insulin autoantibody]), están presentes, cada uno, en 50% de los diabéticos recién diagnosticados, y son muy predictivos de inicio de la enfermedad en familiares de primer grado (70% de los familiares de primer grado positivos para ambos presenta enfermedad en el transcurso de cinco años). Dado que la aparición de autoanticuerpos va seguida por deterioro progresivo de la liberación de insulina en respuesta a glucosa, ambos criterios se usan con gran éxito para identificar a familiares de primer grado en riesgo con el objetivo final

FISIOPATOLOGÍA DE LA

DM TIPO 1

**_- Autoinmunitario.

• ldiopática (población afroamericana o asiático)._**

Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 1pancreáticas en la diabetes tipo 1 Los mecanismos de destrucción o muerte de las células β- pancreáticas son diversos, pero involucran una respuesta autoinmune mediada por anticuerpos específicos contra proteínas de las células β, así como la actividad directa de células inmunes, como células T citotóxicas (CTc) y natural killer (NK). La destrucción de las células β se asocia principalmente con la activación de dos vías apoptóticas: la vía por la perforina- granzima y la vía del ligando Fas (FasL). Estos inductores apoptóticos son sintetizados en CTc y NK; la perforina, la granzima y algunas citocinas inflamatorias son liberadas sobre la superficie de la célula objetivo. El FasL se localiza como una proteína integral en la membrana de la célula T y reconoce a un receptor de la muerte conocido como Fas o CD95, el cual se encuentra implicado en el desarrollo de diabetes tipo 1 y 2. El exceso crónico de glucosa exacerba el daño en el páncreas, produce toxicidad en las células β-pancreáticas (glucotoxicidad) e involucra la activación de la apoptosis por el receptor Fas a través del incremento en la producción de IL-1β, en consecuencia, la sobreexpresión de Fas en la membrana. El incremento de la expresión de la proteína inhibitoria FLICE (FLIP) inhibe la apoptosis inducida por la activación del receptor Fas y por las citocinas mediante el bloqueo de la activación de la caspasa 8; por el contrario, la señalización del receptor Fas se dirige a la proliferación. Sin embargo, la excesiva estimulación con glucosa puede disminuir la expresión de FLIP, facilitando la vía de apoptosis. La expresión de Fas inducida por citocinas requiere la activación del factor nuclear κB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B (NFκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B), éste se encuentra en el citoplasma de manera normal unido a una proteína inhibidora de κB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B (IκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B) y es activado por la fosforilación de IκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B (por la cinasa IKK) y su posterior degradación en proteosoma. La glucosa, la IL-1β y el incremento de Ca2+ intracelular inducen la activación de NFκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B; por lo tanto, el bloqueo de la vía de este factor de transcripción evita la apoptosis inducida por citocinas; por ejemplo, el bloqueo de la actividad de IKK por el salicilato de sodio (fármaco antiinfl amatorio no esteroideo) protege a las células β de apoptosis por glucosa e IL-1β.

FISIOPATOLOGÍA DE LA

DM TIPO 2

1. Resistencia de las células blanco a los efectos de la insulina..
2. Secreción inadecuada de insulina por las células β pancreáticas en el contexto de resistencia a la insulina.
3. Excesivo producción hepático de glucosa.

HIPERGLUCEMIA

La resistencia a la insulina es un factor clave en el enlace entre obesidad y DM tipo 2. El tejido adiposo es la fuente primaria de mediadores de resistencia a la insulina. Los mecanismos por medio de los cuales el tejido adiposo, en particular la adiposidad central (abdominal), aumenta la resistencia a la insulina se siguen elucidando, y parece incluir: 1) efectos tóxicos de ácidos grasos libres excesivos (lipotoxicidad), que aminoran la sensibilidad del músculo esquelético a la insulina al interferir con la emisión de señales de lRS, y 2) secreción disregulada de citocinas producidas en el tejido adiposo (adipocinas), como la hormona antidiabetogénica, leptina, que tiene acción central para controlar la saciedad e incremenlar la sensibilidad a la insulina.

Genes Implicados en el desarrollo de la DM Tipo 2  (^) Una forma monogénica de DM tipo 2 es la diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY). Este trastorno autosómico dominante explica 1 a 5% de los casos de DM tipo 2, y se caracteriza por el inicio de diabetes leve en individuos delgados antes de los 25 años de edad. La MODY se origina por mutaciones en uno de seis genes pancreáticos, giucocinasa, el detector de glucosa de células β, o cinco factores de transcripción diferentes.  (^) La mayor parte de los casos de DM tipo 2 es de origen poligénico, debido a la herencia de un juego de genes de susceptibilidad que interactúan.  (^) La lista de genes enlazados con aumento del riesgo de DM tipo 2 es extensa y está creciendo. Entre los genes mutados/polimórficos que más se citan hasta la fecha son el gen 2 parecido al factor de transcripción 7 (TCF7L2, del inglés transcription factor 7-like 2), el cual tiene el riesgo atribuible documentado más alto (riesgo relativo aproximado de 1.4), calpaína-10 (riesgo relativo aproximado, 1.2) y PPARy2 (riesgo relativo aproximado, 1.2). El TCF7L2, un receptor nuclear que media emisión de señales Wnt (sin alas), puede afectar la secreción de insulina por las células β de modo directo, o indirecto mediante inducción de la producción de GLP-1 intestinal, y alterar la resistencia a la insulina por medio de efectos sobre la maduración de adipocitos. La calpaína quizá regula tanto la secreción de insulina a través de modulación de apoptosis de células β, como la sensibilidad a la insulina al alterar la expresión y la actividad de GLUT-4 en el músculo esquelético. El PPARyZ, un miembro de la familia de factores de transcripción que se comentó que es crucial para la regulación de citocinas adiposas, también se expresa en células β pancreáticas donde media incrementos de la masa de células β inducidos por una dieta con alto contenido de grasa.

Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 1pancreáticas en la diabetes tipo 2 La mayoría de los triglicéridos del cuerpo se encuentran en el tejido adiposo (>95%), y la lipólisis determina el suministro de ácidos grasos sistémicos; la insulina y las catecolaminas son los principales reguladores de este proceso. La insulina tiene un efecto antilipolítico, y durante la diabetes se pierde, incrementa la lipólisis e induce hipertrigliceridemia mediante la producción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), proceso que contribuye a la aterogénesis. Las cadenas largas de ácidos grasos en el plasma normalmente son reguladas por la insulina, y durante la resistencia a la insulina, incrementan y producen toxicidad de células β (lipotoxicidad), que junto con la toxicidad de la glucosa dan el fenómeno diabético (glucolipotoxicidad).

El exceso de FFA que ingresa a la célula muscular se activa a acil- CoA de cadena larga, que inhibe la señalización de insulina vía para que haya menos translocación de vesículas transportadoras de glucosa (GLUT- 4 y -1) a la superficie de la célula. La absorción de glucosa está disminuida y la hiperglucemia promovido. El aumento en la absorción de FFA promueve la acumulación de metabolitos lipídicos en varios órganos, incluidos el corazón y el páncreas. Metformina y ejercicio, por estimulando la cinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK), promueve la translocación de vesículas de transporte a la superficie celular para promover la entrada de glucosa y oponer resistencia a la insulina. La proteína quinasa B (PKB), también llamada Akt, juega un papel clave.

Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 1pancreáticas en la diabetes tipo 2

El tejido adiposo tiene la capacidad de liberar diversas proteínas diabetogénicas como el

TNF, la IL-6, leptina, adipocitocinas, resistina y ácidos grasos libres, los cuales

incrementan en la obesidad y pueden afectar a las células β, mientras que la

adiponectina disminuye. La leptina es una hormona sintetizada en el tejido adiposo; actúa

en el centro de saciedad localizado en el hipotálamo, donde disminuye el apetito al inducir

la sensación de saciedad; durante la obesidad, el receptor para leptina en el sistema

nervioso se desensibiliza, lo cual evita la saciedad y favorece el incremento gradual en la

ingesta de alimento. Mientras tanto, en el páncreas la leptina puede inducir apoptosis en

las células β porque inhibe la biosíntesis de insulina, incrementa reacciones inflamatorias

y produce estrés oxidativo. Durante la diabetes autoinmune, la administración de leptina

acelera el proceso diabetogénico, fenómeno que relaciona a la obesidad con la diabetes.

La resistina produce aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el NFκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B,

mientras que la adiponectina es antiinflamatorio por supresión de fosforilación de IκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B y,

por lo tanto, inactivación de NFκB (NFκB), éste se encuentra en el citoplasma de B. En general, la pérdida en el equilibrio en la

concentración local y sistémica de citocinas deletéreas y protectoras de la función de las

células β culmina con la muerte celular.

FISIOPATOLOGÍA DE

LA DM TIPO MODY Y

OTRAS

HIPERGLUCEMIAS

La glucocinasa (hexocinasa IV) es una enzima que funciona como un sensor de glucosa y cataliza su

fosforilación; se expresa en tejidos que regulan el metabolismo de la glucosa, como el hígado y páncreas.

Las mutaciones en el gen de dicha enzima ocurren en cierto tipo de diabetes del adulto de inicio juvenil

( maturity-onset diabetes of the young, MODY2 ), y llevan a una disminución en la capacidad de fosforilar la

glucosa. Cuando las células β se someten a dosis altas de glucosa de manera crónica, disminuye la cantidad

y la actividad de la glucocinasa; además, la glicación de factores de trascripción del gen de glucocinasa,

reduce el ARNm y se revierte con aminoguanidina.

DIABETES GESTACIONAL

• (^) En la diabetes gestacional, el aumento de estrógenos y progesterona produce hiperplasia de las células β del páncreas y, por consiguiente, se afecta el metabolismo de los carbohidratos, aumentando la secreción de insulina. Durante la segunda mitad del embarazo (a partir de las 24-28 semanas), el metabolismo de los carbohidratos se afecta al aumentar la producción de somatostatina coriónica humana placentaria, prolactina, cortisol y glucagón, lo que contribuye a una diminución de la tolerancia a la glucosa y a mayor resistencia a la insulina.
• También se ha determinado hipovitaminosis D; al administrar esta vitamina, la hiperglucemia gestacional disminuye de manera rápida y transitoria, quizá porque incrementa la sensibilidad a la glucosa. La deficiencia de vitamina D resulta en una resistencia a la insulina, incrementa la síntesis y secreción de insulina, quizá por la activación de canales de Ca2+ dependientes de voltaje mediante un mecanismo transduccional desconocido; cabe resaltar la presencia del receptor citosólico/nuclear de vitamina D en las células β. La entrada de Ca2+ facilita la exocitosis, así como la activación de endopeptidasasque convierten proinsulina en insulina. Los glucocorticoides como la dexametasona en exceso disminuyen el IRS-1 e incrementan el IRS-2; además, disminuyen la actividad de la PI3K y PKB en adipocitos.