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Inmunógenos y antígenos, características, procesamiento y presentación. DEFINICIONES Inmunógeno: es toda molécula proteica, lipídica o de carbohidratos, extraño al hospedero y capaz de inducir una respuesta inmune. Antígeno: es toda molécula proteica que induce la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B o de citoquinas por parte de los linfocitos T. Estos linfocitos expresan en su membrana receptores para esas moléculas proteicas. Importante: casi todos los antígenos son inmunógenicos, pero los inmunógenicos no proteicos no son anticuerpos CARACTERÍSTICAS DE LOS INMUNÓGENOS: Origen: Los INMUNÓGENOS son moléculas presentes en microorganismos y células. Con capacidad de inducir una respuesta inmune, tanto mayor y cuando más extraño sea el organismo en el cual penetran. Una proteína incapaz de producir una respuesta inmune en un animal de la misma especie puede actuar como potente inmunógeno cuando se inyecta en otra especie animal. Ejemplo: inyectar albúmina humana a un conejo va a inducir la producción de anticuerpos contra ella. En cambio en el humano no causaría ningún daño. Algunos aloantígenos( Ags comunes a individuos de una misma especie) Pueden, bajo determinadas circunstancias, producir una respuesta inmune en individuos de la misma especie. Algunos autoantígenos ( Ags prooios)como lo son las neuronas, córnea y testículo, están aislados del sistema inmune, pero si se inyectan sistemáticamente en el mismo individuo del cual se originan, pueden inducir una respuesta inmune. Otras moléculas propias, si son modificadas, pueden convertirse en inmunógenos(figura 10- 1) Complejidad de la molécula: Mientras más compleja sea la molécula, mayor será su capacidad de inducir una respuesta inmune. Por ejemplo, los polipéptidos lineales son más débiles como Ags que los polipéptidos de igual peso molecular, pero con una estructura tridimensional compleja. Tamaño de las moléculas:
- Las moléculas de peso molecular inferior a 5.000(Daltones) unidas a una proteína portadora, son inmunógenicas. Si no se une a una proteína portadora no será inmunógeno.
- Las moléculas de 100.000 o más Daltones de peso molecular suelen ser potentes inmunógenos sin necesidad de estar unidad a otra molécula.
- Las bacterias, hongos, virus y parásitos tienen gran potencial inmunógenico. Características químicas:
Los aminoácidos básicos fuertes, como la tirosina y la fenilalanina, o los grupos aromáticos como el benceno, incrementan la respuesta inmune. Configuración espacial:
- Los polipéptidos con aminoácidos dextrógiros no son inmunógenicos por su resistencia a ser degradados por las proteasas.
- Los levógiros, que se degradan fácilmente, son buenos inmunógenos. Carga eléctrica: Las moléculas cargadas eléctricamente suelen tener mayor poder inmunógenico que las moléculas neutras. Una excepción es el DEXTRÁN porque a pesar de ser neutro, en algunos individuos puede inducir a una respuesta inmune. Vías de ingreso :
- La mayoría ingresan por vía aérea o digestiva.
- Accidentalmente por heridas o picaduras de insectos, como ocurre con bacterias saprofitas, algunos parásitos, hongos y virus.
- Cuando es con fines terapéuticos( vacunas), puede ingresar se forma intradérmica, subcutánea o intramuscular. Algo importante por tener en cuenta es que el ingreso de este inmunógeno puede modificar la intensidad de la respuesta inmune. Haptenos y moléculas portadoras: Entendiendo como haptenos a las moléculas que por su naturaleza química o tamaño, no puede ser inducir una respuesta inmune por si solas. Lo hacen solo cuando se unen a una molécula proteica llamada portadora. En tal caso la respuesta inmune produce anticuerpos contra la molécula conformada por el hapteno y la molécula proteína portadora. A pesar de su gran tamaño, el ADN humano no modificado no es inmunogénico, pero si se comporta como hapteno puede inducir una respuesta inmune al asociarse a una molécula proteica. Los ADN microbianos si pueden ser inmunogénicos. En ocasiones las reacciones alérgicas contra fármacos se deben a que algunos metabolitos de estos, que carecen de capacidad inmunogénica. Se asocian con moléculas proteicas portadoras y se convierten en inmunógenos. El ácido penicilinico, metabolito de la penicilina, es el responsable de las reacciones alérgicas a este medicamento y obra como hapteno. Adyuvantes: Sustancias que al ser inyectadas juntos con un Ag débil, potencia la actividad inmunológica de este. Ejemplo: en la preparación de vacunas de usa como adyuvantes a los compuestos de aluminio, que son muy bien tolerados y aumentan la capacidad inmunogénica de los antígenos porque incrementan su permanencia en las DCs y por lo tanto prolonga el estímulo antigénico. COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LOS INMUNÓGENOS proteínas: Al actuar como antígenos para los linfocitos, los activan y desencadenan una respuesta inmune adquirida o específica. Las proteínas contienen en su estructura epitopes con potencial inmunogénico.
DIFERENTES TIPOS DE ANTÍGENOS E INMUNÓGENOS
Xenoantígenos: se llaman así los que se originan en una especie diferente a la inmunizada. Aloantígenos: antígenos que provienen de un individuo de la misma especie pero que son diferentes genómicamente. Autoantígenos: están presentes en las células del mismo individuo contra los cuales se han desarrollado Anticuerpos o clones de células T inmunológicamente activas. Durante la vida fetal y primeras semanas de vida , el organismo adquiere tolerancia a sus propios antígenos. Antígenos específicos de especie: son los que se encuentran en todos los individuos de una misma especie y que difieren de los análogos de otras especies.b Antígenos ocultos: están excluidos del contacto con el sistema inmune, como los del cristalino, por falta de irrigación sanguínea y linfática, los del cerebro por la barrera hematoencefálica y los del testículo por la barrera conformada por por células de serttoli, que expresan antigénos que están excluidos del contacto con el sistema inmune. No obstante, por trauma o por procesos inflamatorios, se pueden poner en contacto con el sistema inmune y desencadenar una reacción contra dichos antigénos ocultos. La vacuna contra la rabia, cuando era preparada en la médula espinal de conejo, que contiene impurezas del sistema nervioso de este animal, desencadenaba la producción de Anticuerpos que reaccionaban en forma cruzada con moléculas del sistema nervioso y solían ocasionar encefalitis. La ligadura del epidimo, como medida Anticonceptiva en el hombre, puede desencadenar inflamaciones testículares que rompen la barrera establecida por las células de serttoli y dan lugar a la inducción o aparición de Anticuerpos contra espermatozoides. Antígenos tumorales: muchos tumores presentan, en la membrana de sus células, moléculas específicas que pueden ser reconocidas por el sistema inmune y que permiten, su utilización en procedimientos de diagnóstico e inmunoterapia. Antígenos heterófilos: Son aquellos presentes en varias especies de animales y que son compartidos por bacterias, hongos y vegetales. En la clínica se acude a ellos para facilitar el diagnóstico de algunas entidades. Así, por ejemplo, durante el curso clínico de la mononucleosis infecciosa se producen Anticuerpos heterófilos que reaccionan con antígenos presentes en los glóbulos rojos de carnero y que producen su aglutinación cuando se ponen en contacto con el suero del paciente que ha sufrido la infección. Antígenos de reacción cruzada: La reacción Antígeno-Anticuerpo suele ser de gran especificidad. Sin embargo, ocasionalmente algunos Anticuerpos reaccionan con moléculas que no han actuado como antígeno pero que por ser semejantes en su estructura confunden al Anticuerpo. Este fenómeno explica algunas reacciones de autoinmunidad. Así, los anticuerpos producidos contra determinadas cepas de estreptococo betahemolítico reaccionan en forma
cruzada con algunos antígenos presentes en la sinovial de las articulaciones y en distintos tejidos del corazón o de los riñones, con lo cual se inicia una respuesta inmune equivocada y nociva, conocida como fiebre reumáticos. Alergenos: Son moléculas inocuas para la mayoría de los individuos, que solo inducen respuesta inmune en aquellos genéticamente susceptibles. Por lo general son glucoproteinas. Las personas genéticamente predispuestas producen Anticuerpos de la clase IgF. Contra estos alergenos. La IgE es la responsable de producir las respuestas inflamatorias agudas, características de las reacciones alérgicas. Antígenos modificadores: Por manipulaciones especiales se puede alterar una molécula inmunogénica, para cambiar algunas de sus propiedades, en tanto que se conservan otras. La toxina tetánica, por ejemplo, al ser tratada con formol pierde su efecto tóxico, pero conserva su antigenicidad. Su empleo induce una respuesta inmune que protege contra la toxina producida durante la enfermedad. Estás toxinas modificadoras químicamente se denominan toxoides y son ideales para procedimientos de inmunización, porque sin producir enfermedad le "enseñan" al sistema inmune a iniciar una defensa adecuada contra el antígeno original. Fotoantigenicidad: Ya habíamos mencionado que el ADN es pobre inmunogénicamente, pero si se le expone a la luz ultravioleta sufre alteraciones que lo hacen inmunógeno, fenómeno que es en parte responsable del desarrollo del lupus eritematoso sistémico en personas genéticamente susceptibles. Antígenos de los eritrocitos: La membrana de los glóbulos rojos presenta varias glucoproteínas que actúan como moléculas antigénicas y permiten su clasificación en distintos grupos y subgrupos. Por otra parte, la producción de Anticuerpos contra estos antígenos ocasiona reacciones transfusionales cuando la sangre transfundida es de un grupo diferente al del receptor.blos glóbulos rojos pueden clasificarse, según los antígenos en A, B, O, Rh, Lewis, MN, P, Kell, Duffy y Kidd. Antígenos de los leucocitos: Los leucocitos poseen en su membrana antígenos no presentes en los eritrocitos, que se conocen como HLA( human leucocyte antigens) y que tienen la importante función de presentar antígenos proteicos a los linfocitos. Antígenos menores estimuladores de los linfocitos (Mala) : La observación de reacciones anormales cuando se hace un cultivo mixto de linfocitos (procedimiento empleado para evaluar la compatibilidad de los linfocitos de un donante de órganos con los del posible receptor) permitió descubrir otras moléculas cuyos genes están colocados en loci de diferentes cromosomas. Estos antígenos inducen respuestas aloinmunes de tipo celular. Superantígenos:
liberan moléculas inmunogénicas inductoras de diferentes mecanismos de defensa innatos y adquiridos. Los inmunógenos son reconocidos y capturados por receptores presentes en estás células fagocíticas y en las DCs. Las principales moléculas que reconocen inmunógenos son: PRRs, para PAMPs y DAMPs, lectinas tipo C para carbohidratos, moléculas DC1 para lípidos y receptores para Igs y para factores del complemento que permiten capturar complejos inmunes. Los inmunógenos de origen externo, al uniser a un PRR, activan vías de señalización que llegan al núcleo para inducir la producción de citoquinas y moléculas bactericidas. Si son lípidos, serán atrapadas por moléculas DC1, y si son proteínas de origen externo, pueden ser capturadas y llevadas al citoplasma de alguna de las células por uno de estos tres mecanismos: fagocitosis, macropinocitosis y endocitosis. Una vez dentro de la molécula fagocítica, serán procesadas para extraer de ellas las moléculas más antigénicas. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS La captura, procesamiento y presentación de Ags es la base de la respuesta inmune adquirida. Las células que cumplen este proceso se conocen como células profesionales presentadoras de Ags.(APCs) y son DCs, Monocitos y LsB. Estás tres células emplean mecanismos diferentes. Las funciones principales de los monocitos (cap3). Cómo la función más importante, si bien no la única, de las DCs, es la presentación de Ags a diferentes tipos y subpoblaciones de LsT, las estudiaremos en detalle a continuación. Recientemente se ha descubierto que otra célula, la dendritica folicular, FDC, es la encargada de presentar a los LsB en los ganglios linfáticos los Ags que llevan a estos órganos en forma de complejos inmunes. CÉLULAS DENDRÍTICAS Es una molécula fundamental en el desarrollo de la inmunidad adquirida, por ser la más potente como presentadora de Ags a los LsT. Origen. Directamente de la célula madre de la médula y pasan de la sangre a los tejidos en donde se presente un proceso infeccioso o inflamatorio, colonización que es controlada por diferentes quimioquinas y sus respectivos receptores. Subpoblaciones y localización. Hay tres subpoblaciones con fenotipos diferentes según su origen en el tejido u organismo en donde se ubiquen. DCs mieloides, mDCs. Se originan en la médula ósea. Expresan marcadores mieloides (CD11c, CD33, CD14) y moléculas HLA-I y HLA-II. Circulan en la sangre y en casi todos los tejidos. Tienen una gran capacidad migratoria porque expresan CCR5, 7, 8, 9, que les permiten responder al llamado de las quimioquinas originadas en diferentes tejidos. Con el CCR7, por ejemplo, responden a las CCL19 Y CCL21 generadas en los ganglios linfáticos, a donde viajan una vez capturan un Ag en la periferia. En la dermis expresan varias lectinas, producen IL-6 y la 12 y presentan Ags a los LsB de memoria para estimularlos a producir Igs. Como expresan CD1a, presentan inmunógenos lipidicos y al hacerlo inician la producción de IL-15, que activa a las demás células del sistema inmune innato: las que van al intestino expresan CD103 , que hace parte de una integrina que facilita la ubicación interepitelial en las mucosas; las que se ubican en las amígdalas y en el bazo expresan CD141 e Inducen la producción local de IgA e IgM.
DCs plasmocitoides, pDCs. Originadas en médula ósea de la línea linfoide. Parecidas a las células plasmáticas. Se distribuyen en el organismo y ante la presencia de un virus capturan sus ácidos nucleicos por medio de TLR7 y 9, y producen INFs tipo I( en cantidades enormes). Participan activamente en la patogénesis de enfermedades autoinmunes. Astrocitos. Células presentadoras de antígenos del SNC y posiblemente pertenecen al sistema de las DCs. Nota: las células de langerhans de la piel hacen parte de los monocitos tisulares. Morfología. La mayoría de las DCs tienen forma de estrella, con múltiples prolongaciones, no n las cuales expresan diferentes moléculas para el reconocimiento de todo tipo de inmunógenos, incluyendo los proteicos (Ags). Cuando son activadas por un Ag, expresan moléculas HLA para presentar a los LsT en los ganglios linfáticos. Captura y procesamiento de inmunógenos. Las DCs no matan microorganismos: actúan como "centinelas" ubicados debajo de los epitelios, hacen parte de la primera línea de defensa y capturan peptidos generados por los PMNS y por las moléculas microbicidas. Los principales receptores de membrana son:
- TLR
- TLR
- TLR
- TLR5.
- Los para Igs y los para complemento. Capturan los inmunógenos por fagocitosis, macropinocitosis o endocitosis y una vez en el citoplasma los ponen en contacto con los lisosomas. Las DCs tienen dificultad para fragmentar proteínas de gran tamaño porque tienen pocos lisosomas y además son pobres en protestas, a las que no pueden activar porque no tienen la capacidad para modificar su pH. No obstante, si logran generar péptidos inmunogénicos de moléculas proteicas pequeñas. Cuando capturan un Ag. Inician un proceso de maduración. Maduración de las DCs. Cuando una DCs de la dermis o las mucosas capturan un Ag, sufre un cambio de fenotipo y función. Genera ceramida, que le frena la capacidad de capturar otros Ags, deja de expresar la caderina E, que la mantenía unida a las células epiteliales de la piel o mucosas, y al desprenderse del tejido en donde estaba anclada , inicia un viaje a los ganglios linfáticos. El TNF producido localmente por los PMNS y Macrófagos ayuda en este proceso de maduración. Para poder viajar a los ganglios, las DCs adquieren ennsj membrana el CCR con el que responden al llamado de las CCL19 Y CCL21 producidas en las zonas T de los ganglios linfáticos. Simultáneamente, incrementan la expresión de moléculas HLA. El viaje de las DCs de la periferia a los ganglios dura 24 horas y su permanencia en el ganglio linfático es de una semana, pasada la cual, si no ha dicho establecido contacto con un LT portador del TCR para el Ag que lleva, muere por apoptosis. Figura 10-4.
El microorganismo fagocitado es "encerrado" en una vesícula formada por componentes de la membrana del monocitos( que se llama fagosoma), con la cual se fusionan los lisosomas que cierren su arsenal bactericida para destruir al agresor por medio de las proteasas lisosomales, catepsinas D, L y S, que son endoproteasas( hidrolizan uniones del carboxilo) y otras, A, B y H que son exproteasas(hidrolizan uno o dos aminoácidos, bien sea del extremo amino terminal o del carboxilo). Estás enzimas son activadas por la simultáneo la modificación del pH del fagosoma, que baja a 4 o 4,4. Los monocitos procesan tanto proteínas de origen interno, fruto de infecciones virales o de estrés de la célula, como proteínas externas extraídas de los microbios que son fagocitados. De estos últimos seleccionan los peptidos más inmunogénicos para acoplarlos a moléculas HLA-II, que , generadas en el retículo endoplásmico, han Sido transportadas a los endosomas. El complejo peptido-molécula HLA-II es transportado a la membrana de la célula para su presentación a los LsT. LINFOCITOS B Su principal función es producir Anticuerpos contra los Antígenos que se les presente. Captura de los Antígenos. Pueden ser presentados por Linfocitos B por DCs, pero especialmente por FDCs, las células especiales de los ganglios linfáticos o células dendriticas foliculares, que tienen origen diferente al de las DCs y forman un retículo al cual ingresan los LsB vírgenes que llegan al ganglio a buscar su antígeno. El acúmulo de LsB formado dentro del retículo se conoce como folículo linfoide. Las FDCs retienen en sus dendritas los Antígenos que lleguen a los ganglios por los canales linfáticos, bien sean libres o más frecuentemente en forma de complejos inmunes formados por el antígeno unido a un a un factor del complemento o a un Anticuerpo. Figura 10- Procesamiento. Los LsB son menos eficientes que las CDs y los Macrófagos en el manejo de Antígenos de gran tamaño que requieran ser fagocitados y procesados, pero manejan adecuadamente los peptidos solubles que les llegan libres o en los complejos inmunes. Presentación. Los Linfocitos B vírgenes llegan a los folículos linfoides a buscar el Antígeno para el cual tiene su BCR programado genéticamente y que le ha de llegar de la periferia llevado por DCs o más frecuentemente en forma de complejos inmunes. El principal componente del BCR es una molécula de IgM que reconoce solo un Antígeno. Si este no le es presentado, el LsB sale del ganglio, ingresa a la circulación y va a buscar en otro ganglio. Esta operación se repite hasta lograrlo o hasta morir si pasada una semana no lo ha logrado. Si tiene suerte y establece contacto con su antígeno, se forman complejos de IgM-antígeno que son movilizados en la superficie de la membrana para ser concentrados en un polo de la célula, este proceso se conoce como ca ping. El conjunto de los complejos así concentrado es introducido al citoplasma en donde el Antígeno ese procesado para extraer la molécula más antigénica y presentarla a los LsT CD4 por medio de moléculas HLA- II. MOLÉCULAS CON LAS CUALES SE PRESENTAN LOS ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS T.
El más importante de los sistemas encargados de presentar a los Linfocitos los Antígenos que las APCs han seleccionado y acoplado a moléculas HLA es el complejo mayor de histocompatibilidad. Según investigadores, las moléculas que integran el sistema se expresan en todas las células nucleadas del organismo, incluyendo los leucocitos, que eran muy antigénicas y que cuando se hacía una transfusión de generaban anticuerpos contra ellas, lo que ocasionaba el rechazo de los injertos. Las moléculas que los generaban recibieron el nombre de Antígenos de los leucocitos humanos HLA (human leucocyte antigens). COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD O MHC
. Conformado por Antígenos. 400 genes aproximadamente . Los Loci que la componen son altamente polimórficos: que tiene varias formas alteras de genes(alelos) para cada locus. . Ejemplo de nombre de un alelo: DRB1•0101. FUNCIÓN: Cumple funciones de reconocimiento, diferenciación y defensa, y tiene tres regiones que agrupan genes llamados clase I, clase II y clase III. - Clase I: generan Antígenos HLA-1, que colonizan la membrana de todas las células, excepto las neuronas y eritrocitos. - Clase II: codifican para HLA-2, que normalmente se expresan en los LsB, Macrófagos y DCs. - Clase III: codifican para factores del sistema del complemento, algunas citoquinas y otros factores con distintas funciones. Figura 10-8. . La confirmación de todas las moléculas de HLA es similar. Constan de un nicho formado por dos hélices antiparalelas superpuestas a una plataforma de bandas, en el que capturan un Antígeno. Sus paredes están formadas por espirales y el Fondo por los segmentos de las cadenas de alfa y beta en la clase II y por la alfa De los HLA-I. En el fondo del nicho hay varios bolsillos en los que encajan determinados aminoácidos del peptido que va a ser presentado al TCR. Figura 10- El TCR posee igualmente"bolsillos" para albergar distintos aminoácidos del Antígeno. Por ello, la molécula antigénica presenta:1) aminoácidos que se albergan en los bolsillos de la molécula HLA y 2) los que harán en los del TCR. Figura 10-10. La especificidad de los TCR es completa; solo reconocen determinados aminoácidos en cada bolsillo, en tanto que los de la molécula HLA pueden reconocer varios peptidos similares. Desequilibrio de ligamiento. Sabemos que los alelos de HLA tienen infinidades de combinaciones. Algunos alelos son más frecuentemente que lo previsto al azar y a esto es lo que se conoce como desequilibrio de ligamiento, que es la diferencia entre la frecuencia entre la frecuencia observada de una combinación de haplotipos y la frecuencia esperada. La frecuencia esperada puede ser calculada así: Sabemos frecuencia del alelo HLA-AI es de 16% y la del HLA-B8 del 8%, se espera que 1,3% de la población tenga los dos alelos. Sin embargo, se sabe que estos dos alelos se
- Moléculas HLA-II. Formadas por cadena alfa y beta, y se expresan solo enls Linfocitos B, Macrófagos y DCs y en las células de langerhans. Las demás células del organismo carecen de esta molécula HLA-II. Por acción del IFNy, las células endoteliales o los fibroblastos pueden expresarlas transitoriamente. El sistema consta de tres loco: HLA-DRB, HLA-DQB1 y HLA-DPB1, con 1408, 322 y 180 aelos. Origen de las moléculas HLA-II y sus funciones. Los microorganismos que son fagocitados por las APCs son ubicados en un fagosoma y degradados por lisosomas que cierren sus enzimas proteolíticas en él. Las moléculas HLA-II se generan en el retículo endoplásmico, en donde la hendidura para el Antígeno es cubierta una molécula" cadena invariante" que impide que se iban a ella Antígenos internos durante su formación o tránsito por el citoplasma. La molécula migra al citoplasma e ingresa al endosoma o vacuola fagocitaria, en dónde ha Sido procesada una proteína de origen externo. Luego se libera de gran parte de la cadena invariante, menos de una porción llamada CLIP, que posteriormente es removida por otra molécula, la HLA-DM, para que el peptido generado en el endosoma pueda unirse a la HLA-II. Los Antígenos se acoplan a las moléculas HLA-II para ser transportadas del endosoma a la membrana celular para su presentación a los LSTCD4. Los peptidos presentados por las HLA-II son más largos, de 12 a 20 aminoácidos, que los presentados por las HLA-I. Figura 10-13. DIFERENCIAS ENTRE HLA-I Y HLA-II.(tabla 10-1) En procesos inflamatorios desencadenados por infecciones, se produce el IFNy que induce la expresión transitoria de moléculas HLA-II en otras células, como fibroblastos(piel), células de la glia (cerebro), beta de los islotes pancreáticos, epiteliales del timo y endoteliales de los
capilares, por lo cual se convierten en presentadoras transitorias de Antígenos a los Linfocitos. Genes de la clase III. Los factores C2, C4 y el B de la vía alterna del complemento se originan en genes que están entre los Loci HLA-DR y HLA-B. En los haplotipos extendidos, es decir, aquellos en los cuales se estudia la asociación de un determinado grupo de alelos, los genes del sistema del complemento adquieren importancia por su asociación a ciertas enfermedades como la diabetes. Hay haplotipos en los cuales la combinación de HLA+A, B, DR, algunos del complemento y el TNF puede iniciar no solo la susceptibilidad a diabetes, sino que también prededir a qué edad se va a presentar la enfermedad. MOLECULAS HLA NO CLÁSICAS Son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 1,2,7 y 18. Las principales son:
- HLA-F: . Función no clara . Presente en el trofoblasto placentario. Lo anterior hace suponer que tiene alguna función en proteger al feto de ataques del sistema inmune de la madre. - HLA-G: -. Se encuentran casi exclusivamente en el tejido placentario, en la interfaz materno- fetal, en donde no se expresa ninguno de los otros Antígenos de las clases HLA-I y HLA-II. -. Su papel protector en el embarazo se ejerce evitando la actividad de células asesinas naturales, Natural killer. -. En el adulto, se encuentran en la cámara anterior del ojo. -. Se expresan en procesos patológicos como psoriasis, dermatitis atópica, algunas infecciones virales y posiblemente participan en mecanismos para frenar procesos inflamatorios. Nota: la expresión de las moléculas HLA-E, es igualmente restringida. Su función es unirse a peptidos de las moléculas clásicas, HLA A, B, C y presentárselas a las Natural killer pero no para activarlas, sino que para inhibirlas y evitar que lisen las células que presenten los HLA clásicos mencionados. - MICA y MICB: -. Se expresan en fibroblastos y células epiteliales de la mucosa gástrica sometidas a estrés. -. No sé unen a la beta2 microglobulina. -. Actúan como ligando para las Natural killer para facilitarles la destrucción de células alteradas físicamente. -. Hay 51 alelos MICA y 13 MICB - M10: -. No sé expresa en el humano - ZAG( zinc-alfa2-glycoprotein) : -. Estimula la degradación de lípidos en los adipositos. - HFE:
- determinación de paternidad: el estudio de los Antígenos del sistema HLA permite confirmar la paternidad en el 90% de los casos, y si se incluye los grupos y subgrupos sanguíneos, la probabilidad de incrementa al 98%.
- moleculas HLA con Enfermedades: es frecuente la asociación de ciertas enfermedades con determinados alelos del complejo mayor de histocompatibilidad, especialmente los de loci DR, en algunos casos con el A y el B u excepcionalmente el C. La enfermedades con grados variables de asociación a diferentes alelos de HLA más frecuentes son: HLA-DR2 asociada a HLA-DQB106:02, se encuentra en el 100% de los pacientes con narcolepsia , HLA-B27 se asocia con la espondilitis anquilosante. Los individuos HLA-B27 positivos tienen 90 veces más riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante que los HLA-B27 negativos. Los individuos DQ2 positivos tiene un riesgo relativo 25 veces mayor de desarrollar enfermedad celíaca. Las asociaciones se incrementan al analizar los alelos de determinado HLA. Así, por ejemplo, la artritis reumatoide se asocia frecuentemente con los DRB10401, 0404, 0405 Y 0408, en tanto que el DRB1*0402 confiere protección contra está enfermedad. Tabla 10-2. Diabetes autoinmune hay una serie de asociaciones que implican susceptibilidad en las personas que expresan HLA-DQ4 Y HLA-DR4, en tanto que otras confieren resistencia.
El estudio de haplotipos extendidos permite encontrar mayores asociaciones. Así, el lupus eritematoso sistémico , en dónde es frecuente la asociación LA-DR3 Y DR2, el riesgo relativo se incrementa 17 veces si el individuo es negativo para C4A del sistema del complemento y si es homocigoto para HLA-DR2 el riesgo relativo se incrementa a 25 veces. Enfermedad de Behcet: se asocia con el HLA-B5. Los Antígenos HLA-A10 Y HLA-B18 se encuentran con relativa frecuencia en pacientes con deficiencia del factor C3 del complemento, está se acompaña con la presencia de complejos inmunes. El HLA-B8 es frecuente en el Síndrome endocrino de falla poliglandular. En la esclerosis múltiple, que se relacionó inicialmente con HLA-A3 , pero ,se ha encontrado que es más frecuente en individuos HLA-B7 Y HLA-DR2. Enfermedad de graves, se presenta en Norteamérica asociada al HLA-B8. Tabla 3. HLA con medicamentos. SISTEMA CD1 PARA LA PRESENTACIÓN DE INMUNÓGENOS LIPIDICOS Este sistema está formado por molécula que tienen similitud estructural con HLA, pero que actúan como receptores específicos para moléculas lipídicas. No reconocen las proteicas. El sistema está integrado por cinco moléculas (CD1a,b,c,d,e) que no son polimorfas y están codificadas fuera del complejo mayor de histocompatibilidad. Se expresan en distintas células y son reconocidas por receptores especiales presentes en diferentes subpoblaciones de células linfoides y de LsCD4. Las células más importantes, como reconocedoras y capturadoras de los inmunógenos lipídicos, son las que tienen un TCR conformado por las moléculas gamma y delta. Estás moléculas reconocen inmunógenos lipídicos de microorganismos, como micobacterias, borrelias y leishmanias. Las moléculas lipídicas son procesadas por saponinas para liberar las más inmunogénicas, que son luego acopladas a CD1 y llevadas a la membrana de la célula para presentarla a los Ls T gamma y delta. Los diferentes subtipos de CD1 se expresan en distintas células y presentan distintos inmunógenos no lipídicos. La CD1 está en timocitos y células dendriticas y presenta esfingolípidos sulfados y micopéptidos de Mi. Tuberculosis y mycobacterium leprae a las células Natural killer. la CD1b presenta ácido micólico y estructuras de la pared de las micobacterias. La CD1c presenta glicolípidos, como manosil-1-fosfodolicol de las bacterias, tanto a los LsT alfa y beta como a los Ls gamma y delta. La CD1d presenta lípidos propios del organismo, como la fosfatidilserina y algunos de origen bacteriano como el de barrelia burgdorferi, a los LsB y al epitelio intestinal. La CD1e actúa en el citoplasma para el procesamiento de los glicolípidos, antes de que sean presentados a otros CD1. Linfocitos T con la restricción de solo reconocer inmunógenos presentados por MRI( complejo mayor de histocompatibilidad related proteine 1) o moléculas CD1 del grupo CD1a, b y c. Las moléculas CD1 y MIR se expresan en células linfoides T originadas en el timo y denominadas iNKT y MAIT. Reconocen inmunógenos lipídicos y metabolitos de pequeño tamaño. Estos Linfocitos expresan además algunos marcadores de las células Natural killer T, por lo que se les denomina además como NKT, iNKT y MAIT.
