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Facultad de Ciencias Exactas. La secta
metabolismo glucosa
La glucosa ocupa una posición central en el metabolismo de plantas, animales y muchos microorganismos, no es el que más rinde energéticamente pero es del que más rápido se obtiene energía. Su oxidación completa a dióxido de carbono y agua transcurre con una variación de energía libre estándar de -2.840 kJ/mol. Cuando las necesidades energéticas de la célula aumentan, la glucosa puede liberarse a partir de polímeros de almacenamiento intracelular y utilizarse para producir ATP, ya sea aeróbica o anaeróbicamente. La glucosa no es sólo un combustible excelente sino también un precursor extremadamente versátil. En los animales y plantas superiores la glucosa tiene cuatro destinos principales: ・ Utilizada para la síntesis de polisacáridos complejos destinados al espacio extracelular. ・ Almacenada (en forma de polisacáridos o de sacarosa). ・ Oxidada a un compuesto de tres carbonos (piruvato) vía glucólisis para proporcionar ATP e intermediarios metabólicos. ・ Oxidada por la ruta de las pentosas fosfato (fosfogluconato) para obtener ribosa 5-fosfato utilizada en la síntesis de ácidos nucleicos y NADPH para los procesos biosintéticos reductores. La glucosa puede obtenerse de: ・ Dieta: por digestión en el caso de los mamíferos, en el caso de las plantas a través de la raíz, o en el caso de los organismos unicelulares a través del medio. ・ Glucógeno: por glucogenólisis, su inversa (de glucosa a glucógeno) se denomina glucogenogénesis. ・ Metabolitos: por gluconeogénesis, su inversa (de glucosa a metabolitos) se denomina glucólisis.
Glucólisis
La glucólisis, ocurre en el citosol, es una vía oxidativa de la glucosa de 10 pasos, donde a partir de la glucosa se obtienen metabolitos (piruvato) y energía (ATP).
- Fosforilación de la glucosa a Glucosa-6-P.
Energía: tiene Δ G positivo, por lo que se acopla la hidrólisis
de ATP y la energía necesaria la obtengo de allí. Se consume un ATP se libera un ADP. La glucosa se activa para reacciones posteriores mediante la fosforilación, el ATP es el dador de fosforilo. Enzima: hexoquinasa, o glucoquinasa que es específica del hígado y del páncreas. La hexoquinasa, al igual que muchas quinasas, necesita Mg+2^ para su actividad, porque el verdadero sustrato del enzima no es el ATP sino el complejo MgATP. Bloquea el acceso de agua, para evitar la hidrólisis del ATP. Reguladores: el ADP es un modulador positivo acelera la reacción, en cambio la glucosa-6-fosfato es un inhibidor. La membrana es impermeable a la glucosa, pero puede pasar a través de transportadores específicos para glucosa. Si bien es una molécula polar, no está cargada, pero el grupo fosfato no le permite difundir libremente a través de la membrana, y va a quedar atrapada dentro de la célula.
- Isomerización de la glucosa-6-P a fructosa-6-P.
Energía: tiene Δ G positiva, pero la glucosa-6-P se consume
muy rápido, es un proceso reversible, y va a estar regulado por la cantidad de sustrato-producto; si se acumula glucosa- 6-P el equilibrio se desplaza para dar fructosa, y si se acumula fructosa, revertirá. El mecanismo de esta reacción se realiza a través de un intermedio enediol. Enzima: esta reacción está catalizada por la glucosa fosfato isomerasa. La reacción siguiente no ocurre sin la fructosa-6-P.
- fosforilación de la fructosa-6-P para formar fructosa-1,6-bisP. Es el paso más importante de la glucólisis. Es prácticamente irreversible.
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Energía: tiene Δ G positivo, la energía necesaria la
obtengo de hidrólisis del ATP. Se consume un ATP se libera un ADP. Enzima: fosfofructoquinasa-1 que tiene como cofactor al magnesio. Reguladores: AMP (adenosin monofosfato) y fructosa-2.6-bisP (se forma por la acción de la fosfofructoquinasa-2 sobre la fructosa-6-P) como moduladores positivos; y concentraciones de ATP, H+ (descenso del pH), citrato y ácidos grasos de cadena larga (en el hígado) como inhibidores. El AMP es la molécula de ATP que perdió dos fosfato y le queda uno solo. Es un indicador de la falta de energía en la célula. Con dos moléculas de ADP puedo formar una de ATP, por eso el ADP no es tan indicador de la falta de energía como el AMP. Pequeñas fluctuaciones de ATP, producen grandes fluctuaciones de AMP, es un regulador muy sensible. Por qué la tercer reacción de la glucólisis está más regulada que la primer reacción? Cuando la glucosa entra a la célula puede ir a la vía oxidativa, es decir la glucólisis, para generar piruvato, y es importante que la glucosa este fosforilada para que no salga de la célula, por lo tanto es importante regular esta reacción (primer reacción). Pero además de esta vía, la glucosa fosforilada puede tener otros destinos como la vía de las pentosas y el almacenamiento de glucosa como reserva energética en forma de glucógeno o de almidón, dependiendo si son plantas o animales. Entonces como este primer paso no es un paso comprometido para una sola vía, sino que la glucosa fosforilada puede tener al menos tres destinos, no es el paso más importante para regular. Una vez que se fosforila la fructosa va directo a piruvato, por eso es la reacción más regulada ya que es un paso que sí compromete a la glucosa para ir por la vía estricta de la glucólisis y formar efectivamente el piruvato y el ATP (tercer reacción).
- Hidrólisis de fructosa-1,6-bisP, para formar dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y D-gliceraldehído 3-fosfato (G3P). Energía: la variación real es pequeña por lo que la reacción de la aldolasa es fácilmente reversible. Enzima: aldolasa
- Isomerización de DHAP a G3P. Enzima: triosa fosfato isomerasa La única molécula que sigue luego la reacción es la D- gliceraldehído 3-fosfato. Entonces por cada molécula de glucosa hay dos moléculas de D-gliceraldehído 3-fosfato. A partir de aquí tenemos dos reacciones iguales de manera simultánea. Esta reacción completa la fase preparatoria de la glucólisis.
- Oxidación de los D-gliceraldehído-3-fosfato, y posterior toma de un fosfato inorgánico en cada caso para dar dos 1,3-bifosfoglicerato. No es regulada y es reversible. Es fundamental en la glucólisis porque “prepara” a la molécula para empezar a ganar energía. Se consume un NAD+ y un Pi y se libera un NADH y un H+^ por cada G3P. Enzima: gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa. El 1,3-Bifosfoglicerato tiene un potencial de transferencia de grupos fosfato mayor que el ATP.
- Fosforilación del ADP a partir de los dos 1,3- Bifosfoglicerato, para dar dos ATP y dos 3- Fosfoglicerato. Es una reacción reversible. Se consume un ADP, se forma un ATP.
Facultad de Ciencias Exactas. La secta Regulación El rendimiento en ATP de la glucólisis en condiciones anaeróbicas (2 ATP por molécula de glucosa) es mucho menor que el de la oxidación completa de la glucosa a CO 2 en condiciones aeróbicas (30 o 32 ATP por molécula de glucosa). Para conseguir la misma cantidad de ATP se ha de consumir unas 15 veces más glucosa en condiciones anaeróbicas que en condiciones aeróbicas. El flujo de glucosa a través de la ruta glucolítica está regulado con el objetivo de conseguir niveles casi constantes de ATP. Destinos del piruvato La glucólisis sólo libera una pequeña fracción de la energía total disponible de la glucosa; el piruvato contienen la mayor parte de la energía,que se puede extraer mediante tres rutas catabólicas distintas:
- Aeróbicamente, el piruvato se oxida a acetil-CoA, y se va al ciclo de Krebs.
- Anaeróbicamente, fermentación a ácido láctico.
- Anaeróbicamente, fermentación a etanol.
Gluconeogénesis
El suministro de glucosa no siempre es suficiente; entre comidas y durante ayunos prolongados, o después de un ejercicio vigoroso, el glucógeno se agota. Durante estos períodos, los organismos necesitan un método para sintetizar glucosa a partir de precursores no glucídicos. Esto se consigue a través de una ruta denominada gluconeogénesis (“formación de azucar nuevo”), encargada de convertir el piruvato y compuestos de tres y cuatro carbonos, en glucosa (se produce en el hígado); pertenece a la vía del anabolismo, porque se parte de moléculas sencillas y se invierte energía para llegar a moléculas más complejas. Tiene lugar en todos los animales, plantas, hongos y microorganismos. Reguladores: glucagón como positivo, y la insulina como inhibidor. Sustratos: lactato (metabolito), alanina/glutamato/aspartato (aminoácidos), glicerol-3-fosfato. Se convierten en piruvato, en el citoplasma; y luego entra a la mitocondria. Cómo ir de piruvato a glucosa implica invertir mucha energía, no es rentable, se realizan dos reacciones que consumen menos energía:
- Agregado de un carbono al piruvato para dar oxalacetato. Enzima: piruvato carboxilasa. Se usa ATP, se libera ADP. El paso de piruvato a oxalacetato se realiza en el interior de la mitocondria. La mitocondria no es permeable a oxaloacetato, entonces se transforma en malato. Enzima: malato deshidrogenasa mitocondrial. El malato sale al citosol por un transportador mitocondrial. Una vez en el citosol se transforma otra vez en oxalacetato. Enzima: malato deshidrogenasa citosólica. Así seguir el proceso para transformarse en fosfoenolpiruvato.
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- Descarboxilación del oxaloacetato para dar fosfoenolpiruvato (PEP). Enzima: PEP carboxiquinasa. Se usa GTP, libera GDP. Como son necesarios dos piruvatos para conseguir una glucosa, serán 2 ATP y 2 GTP.
- Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato a fructosa-6-fosfato. Enzima: fructosa-1,6-bisfosfatasa dependiente de Mg+2. Esta reacción es prácticamente irreversible.
- Desfosforilación de la glucosa-6-fosfato en glucosa. Es la reacción inversa de la hexoquinasa. Requeriría la transferencia de un grupo fosforilo desde la glucosa-6-fosfato al ADP para dar ATP, lo que es una reacción energéticamente desfavorable. Enzima: glucosa-6-fosfatasa. No requiere la síntesis de ATP, es una hidrólisis de un éster fosfato. Es la reacción final de la gluconeogénesis. En los tres pasos en los que difieren. Las reacciones de la glucólisis son tan espontáneas (G grande y negativo) que son prácticamente irreversibles. En la gluconeogénesis están catalizadas por enzimas diferentes, siendo éstos los puntos de regulación de las dos rutas. Si se lleva a cabo cada uno de los tres pasos irreversibles, en ambos sentido simultáneamente. Ej. ir de glucosa a glucosa-6-fosfato, y de glucosa-6-fosfato a glucosa, al mismo tiempo. Se producirá un ciclo inútil o ciclo del sustrato, dado que se consumirá ATP, sin que se consiguiera ningún trabajo químico o biológico, disparándose una gran cantidad de energía. Para evitarlo, las dos rutas están bajo control alostérico recíproco, por los efectos de la fructosa-2,6-bisfosfato sobre la fosfofructoquinasa-1 y la FBPasa-1. Las isozimas/isoenzimas son distintas formas moleculares de una enzima que catalizan la misma reacción. Están codificadas por genes diferentes, y generalmente difieren en propiedades cinéticas o reguladoras, en el cofactor que utilizan o en su distribución subcelular.
