Aspectos de las reacciones de hipersensibilidad y la alergia, Resúmenes de Enfermedades Infecciosas

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Nombre del estudiante: Nombre del trabajo: ARTÍCULO DE HIPERSENSIBILIDAD Y ALERGIA Fecha de entrega: 30 de noviembre de 2019 Campus: Veracruz Carrera /Prepa: Fisioterapia Semestre/Cuatrimestre: Segundo

Aspectos básicos de las reacciones de hipersensibilidad

y la alergia

El sistema inmunológico detecta cualquier anomalía, dado que en el desarrollo de la reacción de hipersensibilidad se despliegan los mismos mecanismos de respuesta que en un patógeno, la respuesta inmune es la misma. Reacciones de hipersensibilidad Cuando un antígeno llega al organismo por primera vez la respuesta inmune es baja entonces se requiere macrófagos, células dendríticas o linfocitos B. En ocasiones la respuesta inmune no se desarrolla dentro de sus limites normales y pueden causar daño tisular lo que a su vez genera reacciones por hipersensibilidad. La hipersensibilidad se usa para describir la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente antígenos que causan inflamación tisular y mal funcionamiento orgánico. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar como reacciones inmediatas, de fase tardía o en forma retardada. Reacciones de Hipersensibilidad tipo Denominadas también como hipersensibilidad inmediata, como mecanismo general para su desarrollo los alergenos penetran a través de la piel o por las mucosas del aparato respiratorio o tracto gastrointestinal. En la fase efectora se puede distinguir una fase temprana (1 o 2 horas). Las enfermedades alérgicas se presentan en distintos grupos con variadas manifestaciones clínicas. Diversos factores ambientales como la exposición a alergenos, humo de cigarrillo, contaminantes ambientales, agentes infecciones, etc. Contribuyen al desarrollo de alergias por hipersensibilidad tipo 1.

Fase de sensibilización Los alergenos ingresan al organismo por las mucosas, piel, vía parenteral, entre otras. La nariz actúa como filtro a sustancias. En los sitios de ingreso, los alergenos al pasar las barreras son procesados por células dendríticas. La barrera epitelial de la piel y las mucosas, al desencadenar una reacción alérgica se produce un aumento de la permeabilidad por apertura de los desmosomas intercelulares, fenómeno que facilita la absorción de sustancias. Mediadores preformados La histamina se almacena en los gránulos de los mastocitos y basófilos; una vez liberada se difunde en los tejidos y se une a receptores específicos en la membrana celular. Estos fenómenos se traducen en obstrucción nasal, prurito, aumento de secreción de moco y broncoconstricción. Fase efectora tardía Tras una respuesta inflamatoria inmediata se va produciendo una respuesta inflamatoria tardía, que empieza entre 4 y 12 horas después. Esta segunda dependerá de la dosis de alergeno y de la sensibilidad del individuo a este. Mediadores neoformados o secundarios El ácido araquidónico se encuentra normalmente formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular. Una vez liberado puede seguir por dos vías metabólicas 1.-la vía de la lipooxigenasa 2.-la vía de la ciclooxigenasa Mediadores derivados del sistema nervioso Desempeñan un papel en la regulación de la función del sistema inmune y puede influenciar en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el sistema inmune. La acción de los mediadores que se liberan en la fase tardía sobre el sistema nervioso y sus terminaciones desencadenan la liberación de mediadores químicos del sistema nervioso. Los neuropéptidos son péptidos que se liberan en las terminaciones nerviosas simultáneamente con los neurotransmisores. Infiltrado celular en la fase tardía

Está caracterizada por la infiltración del tejido por células inflamatorias atraídas por los factores quimiotácticos. Gracias a este infiltrado celular, en la inflamación crónica alérgica de los pulmones y la piel, el tejido subepitelial se transforma en un tejido similar a un órgano linfoide secundario con la infiltración de células t, células dendríticas y linfocitos b.

Genética de la alergia

La sensibilización atópica y las enfermedades alérgicas presentan un indiscutible origen genético. Los genes que codifican proteínas presuntamente relacionadas con la respuesta alérgica se hallan repartidos por los diferentes cromosomas. Cromosoma 5 Este cromosoma contiene una agrupación de genes relacionados con la respuesta inmunitaria.

• Citocinas
• Receptor B-2-andrenergico (B2-R) Cromosoma 6
• Estudios alelos HLA: El complejo mayor de histocompatibilidad está situado en su brazo corto.
• Otros genes del cromosoma 6: FNT-a y FNT-B son potentes citosinas proinflamatorias. Cromosoma 11 El gen que codifica para la cadena B del receptor de alta afinidad para la IgE. Cromosoma 12 Su brazo largo contiene los genes codificadores del IFN, de factor de crecimiento similar a la insulina y de forma constitutiva de la sintasa del óxido nítrico. Cromosoma 16 En este cromosoma está el gen que codifica para la cadena alfa del receptor de la IL-4; una mutación en esta cadena la hace hipersensible a su ligado natural. Por lo que podría tener una doble influencia en el desarrollo de enfermedades atópicas.

Células que participan en las respuestas de

hipersensibilidad tipo 1

Paradigma de la teoría Th1/Th2 (8): Hay una relación inversa entre los niveles de endotoxina en polvo casero, la sensibilización alérgica y la fiebre de heno. El papel principal de la endotoxina, se cree, es la estimulación de macrófagos/CPA para producir interleucina 12 (IL-12), que desencadenará en el desarrollo de células específicas T ayudadoras tipo 1 (Th1) contra el antígeno, e inhibe el desarrollo de las Th2. La mayoría de los estudios epidemiológicos que soportan la teoría de la higiene también indican que el efecto preventivo sobre la alergia de un ambiente higiénico rodeado de muchos componentes microbianos está limitado a la niñez temprana.

Células T reguladoras y enfermedades alérgicas

La evaluación general de los estudios acerca del control de respuestas T y B contra los alérgenos sugiere que la ignorancia inmune y la supresión activa no son completamente diferentes, más bien representan mecanismos ligados de tolerancia periférica. La ignorancia inmunológica sugiere que las células Tignoran antígenos propios o extraños que permanecen estricta-mente por fuera de los órganos linfoides secundarios o llegan a ellos sólo por un corto periodo y debajo de una cantidad mínima umbral. Los hallazgos más comunes que hacen que las proteínas sean alergénicas son la elevada expresión (dosis), las características estructurales y sus factores relacionados en los tejidos, y su resistencia a la digestión (estabilidad) para sobrepasar la ignorancia inmune. La inducción de tolerancia en las mucosas o la ignorancia inmunológica a las proteínas ambientales no dañinas, así como a agentes infecciosos, por parte de anticuerpos secretores tipo IgA, son los dos principales mecanismos con los cuales cuenta este sistema inmune para realizar dicha labor. No sólo suprimen el desarrollo de la respuesta inmune específica al alérgeno, sino que, además, regulan directa o indirectamente las células B, lo que induce la producción de IgG4 a través de la IL-10 y de IgA por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), además suprimen los mastocitos, basófilos, eosinófilos y células tisulares residentes, y contribuyen al mantenimiento de la tolerancia periférica, así como a una baja en el umbral de los eventos proinflamatorios de los tejidos. El remodelamiento en asma, que puede ser consecuencia de un proceso de reparación excesivo luego de lesiones repetidas, incluye un incremento en el depósito de varias proteínas de matriz extracelular en la membrana basal reticular y mucosa bronquial, además de un incremento de la masa del músculo liso de las vías aéreas, hiperplasia de las células goblet y formación de nuevos vasos sanguíneos. En consecuencia, la pared de las vías aéreas en los pacientes que presentan asma es usualmente caracterizada por un incremento en el grosor y una reducción permanente y marcada del calibre de la vía aérea. El remodelamiento de la vía aérea puede representar un continuo de la inflamación a la cicatrización, pero también pudiera ser una respuesta protectora a la respuesta inmune alterada causada por activación celular y daño tisular. El engrosamiento de

la lámina subepitelial reticularis (membrana basal) en el asma bronquial ha sido relacionada con el incremento de fibroblastos en correlación con la expresión del TGF-β. Hay una clara evidencia de que el engrosamiento de la lámina reticularis se inicia temprano en el asma, aun antes de hacerse el diagnóstico por primera vez, lo que sugiere que una barrera entre el epitelio activado por alérgenos de mucosas y los tejidos internos (por ejemplo, células del sistema inmune) ocurre con el objetivo de generar una regulación a la baja (Down regulation) de la respuesta inflamatoria inducida por el alérgeno. Parece que el sistema inmune naturalmente intenta disminuir la carga alergénica antes de la iniciación de la enfermedad, y continúa haciéndolo durante la inflamación alérgica. Factores que pueden tener un papel en la disminución de la inflamación en el paciente asmático Factores relacionados con la ignorancia del alérgeno: El incremento del grosor de la membrana basal que actúa como barrera física entre alérgenos y las células del sistema inmune, producción de IgA en la mucosa contra alérgenos y producción de moco en cantidades fisiológicas. Células inflamatorias y factores relacionados: La depuración de células tisulares inflamatorias de la vía aérea por migración hacia la luz e inducción de apoptosis de células epiteliales bronquiales y su descamación. Supresión de la inflamación: Generación de células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés) que tienen capacidad proinflamatoria y de presentación de antígeno, producción de células Treg que directa o indirectamente suprimen las células efectoras y dendríticas inflamatorias e inducen producción de IgG4 e IgA por las células B, y generación de otras citocinas supresoras liberadas de las células que infiltran el tejido y células residentes tisulares, así como el papel supresor de surfactantes que contribuyen a múltiples mecanismos supresores que controlan la inflamación alérgica. Los esfuerzos del sistema inmune y de los fibroblastos pulmonares para incrementar el grosor de la lámina reticularis podrían generar una barrera mecánica entre los alérgenos (ácaros y pólenes) y los tejidos submucosos. Así mismo, otras enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica y la dermatitis atópica, que son consecuencia de estas respuestas inmunes a antígenos generalmente inocuos, raramente ponen en riesgo la vida, pero se pueden convertir en enfermedades crónicas comunes en muchas sociedades, particularmente en el mundo desarrollado. En algunos países occidentales, uno de cada tres niños necesita atención médica debido a una enfermedad alérgica. La medicina ha enfrentado este reto y aunque se ha aprendido bastante acerca del mecanismo patogénico de la alergia, se sabe menos acerca de la causa de base de la enfermedad o cómo se puede reversar esta tendencia negativa.

permitan el estudio funcional de ellas? Al respecto, marca-dores recientemente descubiertos, como el CD127, podrían ser de utilidad. Finalmente, si esas células FOXP3+CD25dimno son reguladoras, entonces ¿qué son? Recientemente se ha encontrado que la estimulación convencional in vitro induce la expresión transitoria de FOXP3 en células T humanas no reguladoras CD4+ y CD8+, pero sin acompañarse de una capacidad supresora. Hay una posibilidad de que Foxp3 pueda ser inducida en casi todas las células T, pero se requieren ciertas circunstancias para que se induzca y mantenga un fenotipo regulatorio. El significado de este desarrollo extra tímico queda aún por dilucidar, pero apunta a una plasticidad previamente no apreciada de la población de células Treg CD25+, que puede ser importante para la inducción de tolerancia a los antígenos propios y quizá, aun, para antígenos extraños como los alérgenos.

El papel de las células Treg CD25+en enfermedades alérgicas

El desarrollo espontáneo de la inflamación alérgica de la vía aérea, la elevación de la IgE y la eosinofilia, además de varios síndromes autoinmunes en ratones mutantes Foxp3, y el posterior rescate de estos animales si se ha transferido el tipo silvestre de Treg CD25+, provee evidencia en dirección al importante papel que cumplen las células Treg CD25+ en las enfermedades alérgicas. Los humanos que sufren el síndrome de desregulación inmune poliendocrino-patológico, entero- patológico ligado al X (IPEX) se afectan en forma similar, y la mayoría de esos pacientes también tienen alguna forma de mutación en el gen FOXP376. Varios estudios han examinado el papel de las células Treg CD25+ en enfermedades alérgicas comunes. Por ejemplo, en niños que han sobrepasado la sensibilidad a la leche de vaca, se ha reportado que tenían niveles más elevados de células T CD4+CD25+ en sangre periférica y respondían menos a la estimulación con β-lactoglobulina in vitro que aquellos quienes mantenían la alergia clínicamente activa. Las células Treg CD25+ también han mostrado que suprimen la respuesta alérgica a antígenos inhalados como polen de césped o abedul. Estos estudios en conjunto muestran que mientras los controles sanos suprimen la proliferación de producción de citocinas Th1/Th2, los sujetos alérgicos inhiben en forma defectuosa las respuestas Th2, pero no las Th1 al alérgeno, y esto es más pronunciado durante la estación de polen. En verdad, las células Treg CD25+ en pacientes alérgicos pueden no ser disfuncionales per se, pero su función puede estar afectada por varios factores genéticos y ambientales, que llevan a una desregulación de la respuesta Th2 a los alérgenos.

Treg adaptativas en la respuesta alérgica

Hallazgos recientes sugieren que células T específicas de alérgeno productoras de IL-10 con capacidad reguladora pue-den ser adaptativamente inducidas como un componente de la respuesta normal a alérgenos en individuos sanos78. Además, se ha mostrado la inducción de producción de IL-10 por parte de células T en pacientes que están expuestos a inmunoterapia alérgeno específica en humanos y en modelos en ratones, lo que evidencia fenómenos de tolerancia luego de una

exposición a alérgenos respiratorios79-83. Las relaciones entre las Treg naturales Foxp3+, las Treg Foxp3+ inducibles y las células Tproductora inducible de IL-10, en la actualidad, no son claras. En resumen, la tolerancia a alérgenos parece comprometer la participación de varios tipos de Treg, tanto los derivados del timo como los inducidos periféricamente. Treg e intervención en enfermedad alérgica Durante el curso de la enfermedad alérgica, tres puntos de intervención deben ser tenidos en cuenta. El primer punto es prevenir una desregulación en la respuesta Th2 a alérgenos, y esto probablemente se ha realizado en una etapa temprana de la vida. Existe un consenso abrumador en que el sistema inmune está críticamente maduro y sintonizado por la interacción con bacterias comensales, así como otros tipos de parásitos e infecciones, y esto se aplica también para el mantenimiento de las células Treg. Curiosamente, estudios epidemiológicos muestran que las células Th2 estimuladas por la presencia de helmintos pueden contrarrestar el desarrollo de alergia, posiblemente por la inducción de Treg. Esta hipótesis fue verificada en un modelo experimental animal en ratones infectados con el nemátodo gastrointestinal Heligmosomoides polygyrus, que mostró una significativa supresión de alergia respiratoria inducida experimentalmente a la ovoalbúmina y al alérgeno de ácaro en polvo casero Der p1, comparado con controles no infectados. El antígeno específico de la población de Treg resultante en ratones infectados con helmintos no es aún conocido, pero una razonable hipótesis puede ser que los parásitos causan una expansión general no específica de las células Treg CD25+ de forma natural, que altera el balance entre las células Treg y las efectoras, en favor de la tolerancia. El segundo punto de intervención es bloquear la ya establecida respuesta Th2 a los alérgenos. Esto se puede hacer ya sea con inmunoterapia alergénica específica (SIT) o por terapia con esteroides. En otro estudio hecho por el mismo grupo, las células TCD4+ totales mostraron que suprimen la división celular de las células CD4- luego de la terapia con el péptido antigénico de gato, lo que indica la inducción de una población de Treg. Otra estrategia incluye el uso de adyuvantes en combinación con alérgenos, que en ratones pueden facilitar la inducción de Treg. En humanos el alérgeno conjugado para inmunoestimular CpG, que se une a TLR 9, parece inducir un efecto de larga duración, a pesar de un corto periodo de tratamiento. La tercera vía para el control de la respuesta alérgica es prevenir la acción de moléculas efectoras como las citocinas, la IgE o la histamina. Las implicaciones sobre las Treg en esta etapa de la vía alérgica puede ser la disminución del estado de activación de las células efectoras y esto permitirá la supresión ejercida por las Treg. Recientemente se ha demostrado que la IL-6 tiene un papel en la inflamación

Análisis genético de la IL-17F H161R respecto a asma y

enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El gen de la IL-17F tiene 7742 bp en longitud y tres exones92. Un análisis de la relación entre polimorfismo del gen de la IL-17F, asma y EPOC reveló una asociación entre la secuencia variante (H161R) en el tercer exón del gen de IL-17F, y el desarrollo de asma y EPOC en una muestra de 435 controles sanos (199 no- atópicos y 236 atópicos), 432 pacientes con asma (111 no-atópicos y 321 atópicos) y 258 pacientes con EPOC (196 no-atópicos y 62 atópicos). Fue definida atopia como una respuesta positiva, al menos a uno de diez alérgenos inhalados comunes, incluyendo Dermatophagoides farinae (Der f), pólenes de césped, epitelio de animales y hongos. Un análisis de asociación de genotipos basado en X2 indicó una asociación significativa entre la variante H161R y asma (P = 0,0028). Es importante saber que ninguna de las personas con asma era homocigotos para H161R. El odds ratio (OR) para asma fue de 0,06 (intervalo de confianza 95%, 0,01-0,43, P = 0,0039) entre homocigotos H161R, comparado con homocigotos de tipo salvaje. La heterocigosidad para el alelo H161R no se asoció con asma, comparada con homocigotos de tipo salvaje (His161) [OR = 1,32 (0,95, 1,84)].

Células T ayudadoras productoras de IL-17 y su papel en

inflamación celular

Recientemente se ha descrito el importante papel de la IL-17 en varios modelos murinos de daño tisular mediados por el sistema inmune, en autoinmunidad específica de órgano, en enfermedades alérgicas e infecciones microbianas. De forma interesante, el IFN-γ derivado de las células Th1 frecuente-mente previene la inflamación mediada por IL-17 en ratones con enfermedades autoinmunitarias experimentales. Una subpoblación de células T que produce exclusivamente IL- (Th17), se sabe ahora, causa y mantiene el daño tisular. Las células Th humanas y de ratón pueden requerir diferentes tipos de citocinas para su desarrollo. Por eso, la identificación de las células Th17 dispara nuevas perspectivas acerca de las bases de daño tisular o enfermedades autoinmunes, donde por más de veinte años el papel de las células Th1 era considerado el principal. Sin embargo, recientemente se ha revelado que la expresión de la IL-17 en células humanas T CD4+ puede ser completamente diferente de lo encontrado en ratones. Con el descubrimiento de las Th17 y las Treg es ahora necesario un modelo equilibrado para explicar la patogénesis de varias enfermedades inmunológicas. También, nos puede facilitar explicar los datos epidemiológicos que demuestran un incremento de enfermedades alérgicas. De acuerdo con este modelo, especulamos que cantidades importantes de antígenos de plantas, parásitos, hongos, virus y bacterias son requeridos para el balance del sistema inmune. Se cree que las enfermedades autoinmunes son iniciadas por una regulación al alta (up-regulation) de las células Th17 y un defecto en la función de las nTreg, mientras que tejidos peritumorales están fuertemente infiltrados con células nTreg Foxp3+, lo que

implica que estas células afectan el rechazo de tumores mediados inmunológicamente.

Puntos clave

Las reacciones de hipersensibilidad fueron clasificadas por Gell y Coombs en cuatro tipos (de I a IV), el mecanismo celular y molecular que estuviera implicado, y según el tiempo transcurrido entre el contacto con el alérgeno (en un paciente sensibilizado) y el inicio de la reacción inmunológica. Esta clasificación, dado el tiempo en el que fue propuesta, no tiene en cuenta los subtipos y funciones de las células T en las reacciones de hipersensibilidad. Recientemente, se ha propuesto una clasificación de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV que tiene en cuenta las diferentes células y citoquinas que están involucradas en diferentes vías de inflamación. En los pacientes alérgicos, las células Treg CD25+ pueden no ser disfuncionales per se, pero su función puede estar afectada por varios factores genéticos y ambientales que llevan a una desregulación de la respuesta Th2 a los alérgenos. Los tres puntos de intervención que se deben tener en cuenta durante el curso de la enfermedad alérgica son: 1) la prevención de la alteración de la regulación en la respuesta Th2 a alérgenos; 2) el bloqueo de la respuesta Th2 a alérgenos ya establecida, por medio de terapia con esteroides o inmunoterapia específica; 3) la prevención de la acción de moléculas efectoras (citocinas, IgE, histamina). Sobre este último punto, la implicación sobre las Treg puede ser la disminución del estado de activación de las células efectoras, lo que permitiría la supresión ejercida por las Treg.

Conceptos Básicos y Definiciones

Reacciones de Hipersensibilidad:

La respuesta inmune se compone de una compleja secuencia de eventos desencadenados por la entrada de un antígeno o inmunógeno, proceso que normalmente culmina con la eliminación del agente agresor y el restablecimiento de la homeostasis en el tejido afectado.

Reacciones de Hipersensibilidad tipo I:

Denominadas también de Hipersensibilidad inmediata, incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades en las que la respuesta inflamatoria está mediada por IgE y se ha relacionado clásicamente con una sensibilización a los alérgenos

En el desarrollo de una respuesta inmune adaptativa, cuando los antígenos se encuentran en abundante cantidad o se presentan de forma soluble, se unen con los anticuerpos para generar complejos inmunes, que, en condiciones normales son eliminados por las células fagocíticas, especialmente por los macrófagos. se desencadenan cuando, en respuesta a la activación del complemento por los complejos inmunes, se generan productos de degradación del complemento (C3a, C4a y C5a), que inducen la degranulación local de los mastocitos, lo que aumenta la permeabilidad vascular, y actúan también como factores quimiotácticos de neutrófilos y monocitos. En un intento por eliminar los complejos inmunes, los neutrófilos y monocitos reclutados se unen a la molécula C3b de éstos y liberan enzimas líticas que producen las lesiones tisulares. Además, sustancias derivadas del complemento activado inducen la agregación de plaquetas, formándose trombos que disminuyen el flujo sanguíneo y aumentan la reacción inflamatoria. Los complejos inmunes formados en este tejido generan una reacción inflamatoria local, fenómeno conocido como reacción de Arthus, que se desarrolla dentro de cuatro a ocho horas, y se caracteriza por eritema y edema marcado en el sitio de entrada del antígeno. El receptor de estos antisueros no propios desarrolla anticuerpos específicos contra las proteínas extrañas, que forman complejos inmunes en la circulación con las proteínas no propias.

Reacciones de Hipersensibilidad tipo IV:

La inflamación generada en esta reacción se caracteriza por un gran infiltrado de células mononucleares, que se desarrolla entre 48 y 72 horas después de la exposición al antígeno. Estas reacciones se desencadenan cuando un linfocito T previamente activado (o sensibilizado), entra nuevamente en contacto con su antígeno específico, y desencadena reacciones que producen daño tisular en ausencia de anticuerpos. Las células T, al activarse, secretan citocinas del patrón Th1 (IL-2, IFN - γ - Interferón γ, FNT [factor de necrosis tumoral], GM-CSF [factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos] e IL3, pero no liberan IL-4 o IL-5) y suelen pertenecer al subgrupo de linfocitos T CD4+CD8- (Th1), pero también pueden ser células T CD4-CD8+ (Tc1). Para la sensibilización inicial de los linfocitos T CD4+, el antígeno es fagocitado y procesado por las CPA (fundamentalmente macrófagos y células dendríticas de Langerhans), que presentaran sus pequeños epítopos en las moléculas de CMH de clase II a los linfocitos T CD4+, los cuales se activan y proliferan, lo que produce las citocinas del patrón Th1 que desencadenan el proceso inflamatorio. Los macrófagos son activados por citocinas, como el factor estimulador de macrófagos, lo que aumenta su capacidad fagocítica y bactericida, y libera mediadores de la inflamación y sustancias potencialmente tóxicas, que son responsables del daño tisular de estas reacciones. Cuando la respuesta de hipersensibilidad retardada se desarrolla totalmente, sólo aproximadamente el 5%

de las células que participan son células Th1 antígeno-específicas, el resto son macrófagos y otras células inflamatorias. Los macrófagos son las principales células efectoras de la hipersensibilidad retardada; las citocinas producidas por las células de Th1 inducen la adherencia de los monocitos al endotelio, y su migración desde la sangre hacia los tejidos circundantes. Durante este proceso, los monocitos se diferencian en macrófagos activados, que exhiben niveles aumentados de fagocitosis y una habilidad incrementada para eliminar los microorganismos a través de varios mediadores citotóxicos. La entrada y activación de los macrófagos en la respuesta de hipersensibilidad retardada es importante para organizar la defensa contra los parásitos y bacterias que viven dentro de las células, donde los anticuerpos circulantes no pueden localizarlos

Hipersensibilidad:

Se debe utilizar para describir síntomas y signos clínicos objetivamente reproducibles he iniciados por la exposición a un estímulo definido, en una dosis tolerada por personas normales. En este contexto, que la reacción sea reproducible significa que se puede evidenciar una relación razonable entre la sintomatología y los factores ambientales a los cuales el paciente adjudica sus síntomas. Debido a la hiperreactividad inducida por la inflamación, los síntomas asociados con la reacción de hipersensibilidad también pueden ser inducidos o agravados por factores no inmunológicos, como infecciones, irritantes y ejercicio.

Alergia:

Es una reacción de hipersensibilidad iniciada por mecanismos inmunológicos específicos, y puede ser mediada por anticuerpos o por células. En la mayoría de los pacientes, los síntomas alérgicos son mediados por anticuerpos del isotipo IgE específicos para un alérgeno, y se les debe catalogar como alergia mediada por IgE. Es posible que la alergia mediada por IgE tenga una evolución crónica, en la cual la reacción inflamatoria que causa los síntomas esté dominada por linfocitos específicos del alérgeno. La inhalación crónica de grandes cantidades de material que contiene proteínas, como los derivados del Actinomyces y de otros hongos, puede provocar una inflamación de la vía aérea que se denomina alveolitis o neumonitis por hipersensibilidad.

Atopia:

Es una predisposición genética de tipo familiar o personal, usualmente presente desde la niñez o la adolescencia, que se manifiesta por la tendencia a sensibilizarse y producir anticuerpos del tipo IgE, en respuesta por la exposición a alérgenos comunes no patógenos, usualmente proteínas, para luego desarrollar síntomas

Los mastocitos se encuentran en el tejido conectivo, particularmente cerca de los vasos sanguíneos y linfáticos. La piel contiene cerca de 10.000 mastocitos por cada mm. El mastocito, por medio de sus receptores de alta afinidad, adhiere firmemente la IgE a su superficie, hasta por 30 días. En el ser humano se pueden hallar entre 100.000 y 500.000 de estos receptores por cada célula.

Basófilos:

Se desarrollan a partir de células madre pluripotenciales CD34+, maduran en la médula ósea y circulan en sangre periférica, donde son menos del 1% de los leucocitos. Los basófilos son granulocitos polimorfonucleares que tienen un linaje diferente a los mastocitos, pero comparten con ellos la expresión del FcεRI, la tinción metacromática, la expresión de citocinas Th2 y la producción de histamina. Luego de la activación, los basófilos rápidamente producen IL-4 e IL-13, lo que sustenta su papel en la inflamación alérgica. Los basófilos exhiben un núcleo segmentado y se identifican al teñirse con colorantes básicos, como el azul de toluidina; expresan una variedad de receptores de citocinas (IL-3R, IL-5R y GM- CSFR), quimiocinas (CCR2 y CCR3), complemento (CD11b, CD11c, CD35 y CD88), prostaglandina (CRTH2), y para el fragmento Fc de inmunoglobulinas E y G (FcεRI y FcγRII). No se conoce el papel fisiológico de los basófilos, pero se presume que tienen un papel en la defensa del individuo; son un componente de la respuesta inflamatoria a muchos parásitos (uncinarias) y activan la inmunidad innata por su expresión del receptor funcional TLR-2. Los basófilos expresan el ligando para el CD40 (CD40L o CD154), que, en combinación con IL-4 e IL-13, facilitan la transformación de la célula B para producir IgE. Los basófilos serían la principal fuente celular en la producción inicial de IL-4, vital para el desarrollo de la respuesta tipo Th2.

Eosinófilos:

Los eosinófilos se desarrollan y maduran en la médula ósea a partir de células progenitoras CD34+ y se liberan a la sangre como células maduras. La interleucina 5 (IL-5), citocina activadora de eosinófilos, incrementa la diferenciación y proliferación de los precursores de eosinófilos en la médula ósea. Los eosinófilos muestran un núcleo de dos lóbulos con cromatina muy condensada y en el citoplasma contiene dos tipos principales de gránulos: específicos y primarios. Los gránulos específicos tienen una apariencia ultraestructural distintiva, con una cubierta cristaloide electrónicamente denso y contiene proteínas catiónicas que le dan a los eosinófilos sus características de tinción.

Los gránulos primarios son similares a los encontrados en otras poblaciones de granulocitos y se forman en etapas tempranas del desarrollo de los eosinófilos. Los eosinófilos también contienen cuerpos lipídicos, que tienen papel en la generación de mediadores eicosanoides. Además, expresan una amplia variedad de moléculas de superficie celular, incluyendo receptores de citocinas (IL-3R, IL-5R, y GM-CSFR), de quimiocinas (CCR1 y CCR3), FcγRII (CD32), FcαRI (IgA secretoria), receptores de complemento (C3aR, CD88 y CD35) y moléculas de adhesión (VLA-4 e integrina α 4 β7). La expresión de FcεRI es menor y no es claro su significado funcional. Circulan en sangre y van a tejidos, la vida media en sangre periférica es de 8 a 18 horas. Las células endoteliales participan activamente en el proceso de extravasación de los eosinófilos. El eosinófilo tiene receptores de distinta afinidad para la IgE (FcεRI, FcεRII), pero no se sabe con certeza si son funcionales. Los eosinófilos pueden ser preactivados por mediadores como IL-3, IL-5, GM-CSF, quimiocinas β y PAF; los eosinófilos obtenidos del líquido del lavado broncoalveolar luego del reto con un alérgeno muestran un fenotipo preactivado, lo que soporta la importancia in vivo de este fenómeno.