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Elisea Acosta

Facultad de Medicina - UNT 3° Cátedra - Lucciardi

Clínica Médica II

HEMATOLOGÍA Clínica II TEMAS o Anemias o Insuficiencias Medulares o Síndromes Mielodisplásicos o Leucemias o Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas o Trastornos de la Hemostasia o Linfomas o Gammapatías Monoclonales o Hemoterapia

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022

- Disminución del contenido del hematíe: ferropenia (causa más frecuente), alteración del grupo hemo (sideroblásticas), alteraciones en la globina (talasemias), anemia de enfermedad crónica/inflamatoria (a veces).

• Anemias normocíticas (VCM 80-100 fL). Causas:
• Anemias hemolíticas: esferocitosis, deficiencia de G6PD, células falciformes
• Anemias no hemolíticas: anemia de enfermedad crónica/inflamatoria (causa más frecuente), pérdida de sangre, anemia aplásica (en la mayoría)
• Anemias macrocíticas (VCM >100 fL). Causas:
• Anemia megaloblástica (>115fL): deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico (causa más frecuente)
• No megaloblásticas (110-115fL): aplasia de médula ósea (a veces), síndromes mielodisplásicos, hipotiroidismo, hepatopatía crónica (alcohol*), etc. Según la función de la médula ósea (reticulocitos):
• Anemias regenerativas (periféricas). La médula ósea conserva o aumenta su capacidad de producción. Elevación en el número de reticulocitos. Causa: anemias hemolíticas, sangrado agudo.
• Anemias hipo/arregenerativas (centrales). Incapacidad para mantener la producción eritrocitaria por defecto propio de la médula, o por falta de los factores necesarios. Reticulocitos normales o descendidos. Causa: aplasia medular, déficit de hierro, déficit de B12 o ácido fólico.

ANEMIA FERROPÉNICA

Disminución de la eritropoyesis por déficit de hierro. La ferropenia es la causa más frecuente de todas las anemias. METABOLISMO DEL HIERRO La absorción de hierro se produce en duodeno principalmente, y debe ser de por lo menos 1mg al día. En situaciones de estímulo de eritropoyesis la demanda es mayor. El hierro absorbido es transportado por transferrina en forma férrica hasta el sistema mononuclear fagocítico y la médula ósea. Ingresa a la célula a través de receptores para transferrina. Una vez en el interior, se utiliza para formar hemoglobina. El hierro no utilizado se almacena en macrófagos (bazo, hígado) y en los eritroblastos de la médula ósea en forma de ferritina y hemosiderina. *causa más frecuente de macrocitosis con o sin anemia asociada. Mide los depósitos

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022 ETIOPATOGENIA

• Disminución del aporte de hierro en la dieta (frecuente en el tercer mundo y en niños de 6-24 meses)
• Disminución de la absorción: aclorhidria (anemia perniciosa), gastrectomía, enfermedad celíaca, gastritis crónica por H. Pylori
• Déficit congénito de transferrina (muy raro)
• Incremento en las pérdidas: sangrado crónico gastrointestinal (causa más frecuente en varones), menstruación y pérdidas ginecológicas (causa más frecuente en mujeres)
• Aumento de las necesidades: embarazo, lactancia, crecimiento, policitemia vera CLÍNICA
• Síndrome anémico general.
• Síntomas propios de la enfermedad causante.
• Consecuencias de la ferropenia: caída del cabello, fragilidad ungueal, pica (infrecuente pero muy característica), estomatitis angular, glositis, disfagia, neuralgias, etc.
• Síndrome de Plummer-Vinson: en personas con anemia ferropénica prolongada crece una red de membranas que bloquean la parte superior de esófago provocando disfagia alta. DIAGNÓSTICO o Frotis de sangre periférica: GR pequeños (microcitosis) y claros (hipocromía). También puede haber anisocitosis (diferentes tamaños) y poiquilocitosis (diferentes formas). o Laboratorio:
• Hemograma: número disminuido de hematíes, reticulocitos normales o disminuidos, puede haber trombocitosis moderada.
• Perfil de hierro: ferritina sérica (su disminución es la primera alteración y es el mejor parámetro), ferremia/sideremia (baja), capacidad total de fijación del hierro o transferrina sércia (aumentada), índice de saturación de transferrina (disminuido) También es importante determinar la etiología: exploración ginecológica, determinación de sangre oculta en heces, endoscopía digestiva, etc. TRATAMIENTO
• Tratamiento etiológico
• Administración de hierro oral (100-200 mg/día) en forma de sal ferrosa (la más empleada es el suflato ferroso), hasta la normalización de los depósitos de hierro (normalización de ferritina), durante 3 - 6 meses. Se la da con jugo de naranja, alejada de Valores normales: Ferritina sérica: 12-300 ng/dl Ferremia: 60-170 mg/dl Transferrina sérica: 250-450 ug/dl Saturación transferrina: 30% - /+ 15%

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022 CLÍNICA

• Hemorragia (cuando esta se exterioriza)
• Manifestaciones debidas a la hipovolemia (hipotensión, taquicardia)
• Trastornos propios del órgano que pierde sangre (dolor intenso por fractura, cólicos abdominales, tránsito acelerado) LABORATORIO Descenso del hematocrito y Hb, aumento de reticulocitos. TRATAMIENTO Tratar la causa. Tratar la hipovolemia con suero salino o expansores del plasma. En casos muy graves, transfundir sangre.

ANEMIA HEMOLÍTICA

Hemólisis es la destrucción acelerada o acortamiento de la vida media del GR. Como mecanismo compensatorio habrá aumento de la producción de hematíes en la médula ósea (eritropoyesis compensadora). Si la destrucción es superior a la capacidad de la médula para regenerar, aparecerá una anemia. CLASIFICACIÓN Según mecanismo: o Congénitas. Son todas intracorpusculares (defecto del hematíe): ▪ Alteraciones de membrana: esferocitosis hereditaria*, eliptocitosis hereditaria ▪ Enzimopatías: déficit de G6P-DH, déficit de piruvato-kinasa ▪ Alteraciones de hemoglobina:

• Menor síntesis de cadenas: talasemias.
• Cadenas defectuosas: anemias de células falciformes. o Adquiridas. Son todas extracorpusculares (defecto externo al hematíe) excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. ▪ Anemias inmunohemolíticas:
• Autoinmunes: anticuerpos calientes y anticuerpos fríos.
• Aloinmunes: reacción hemolítica postransfusión, enfermedad hemolítica del recién nacido. ▪ Anemias hemolíticas no inmunes:
• Mecánicas: microangiopáticas, por valvulopatías
• Factores extrínsecos: hiperesplenismo, agentes químicos, trastornos metabólicos Según el lugar: o Intravasculares: destrucción en la circulación periférica. Suelen ser agudas. o Extravasculares : destrucción principalmente en el bazo. Suelen ser crónicas. *Causa congénita más frecuente

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022 SÍNDROME HEMOLÍTICO Conjunto de signos y síntomas debidos tanto a la hemólisis como a la eritropoyesis compensadora. Puede variar según la etiología de la hemólisis, la gravedad y duración de la misma, y si es predominantemente intravascular o extravascular.

• Síndrome anémico.
• Ictericia: leve o moderada, incluso ausente.
• Crisis aplásica: sobre todo en las formas congénitas. Caída brusca de la cifra de Hb, con reticulocitopenia y marcada disminución de los precursores eritroides en el aspirado medular.
• Crisis hemolítica: típicas en hemoglobinuria paroxística nocturna y déficit de G- 6 - PD. Cursa con agravamiento brusco de la anemia, reticulocitosis y empeoramiento de los datos analíticos de hemólisis.
• Crisis megaloblástica: provocado por el alto consumo de ácido fólico en la eritropoyesis compensadora. Se presenta de manera más gradual que la crisis aplásica o la hemolítica, con reticulocitopenia y megaloblastosis en el aspirado medular.
• Litiasis biliar: complicación típica de la hemólisis crónica, sobre todo de origen congénito.
• Esplenomegalia: constante en las anemias hemolíticas congénitas (excepto drepanocitosis) y frecuente en la anemia hemolítica autoinmune.
• Anomalías esqueléticas: se deben a la expansión de la médula ósea por la eritropoyesis compensadora, afectando principalmente a niños (período de crecimiento óseo). Ej.: cráneo en cepillo, malformaciones del maxilar, maloclusión dentaria. Se da por ejemplo en las talasemias mayores. DIAGNÓSTICO o Frotis de sangre periférica: suelen ser normocíticas*, aparecen reticulocitos y puede haber eritroblastos circulantes (por salida de precursores eritroides a la circulación) o Laboratorio:
• Anemia
• Leucocitos con aumento del porcentaje de neutrófilos no segmentados (desviación a la izquierda)
• Reticulocitosis - LDH sérica aumentada: liberación de esta enzima desde el hematíe. No es un parámetro específico de hemólisis ya que también está presente en anemia megaloblástica y en cualquier proceso que curse con destrucción de tejidos. - Bilirrubina total aumentada: la bilirrubinemia se da a expensas de un aumento de la bilirrubina indirecta la cual no se excreta por orina. Se da por el catabolismo del grupo hem de la Hb. - Haptoglobina: es una proteína plasmática producida por el hígado cuya función es capturar la Hb libre en el plasma. Disminuye o incluso desaparece tanto en la *excepto talasemias (microcíticas)

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022 produce una crisis de hemólisis intravascular con fiebre, escalofríos y hemoglobinuria (orina oscura). Talasemias Defectos congénitos en la producción de cadenas de globina, cuya consecuencia es su disminución o ausencia. Formas: alfa, beta (la más frecuente en nuestro medio), delta-beta, delta, gamma. TALASEMIA MENOR (más frecuente)

TALASEMIA INTERMEDIA TALASEMIA MAYOR

Anemia microcítica e hipocroma leve o ausente. Anemia microcítica e hipocroma moderada Anemia crónica severa (Hb <7.5 g/dl) microcítica e hipocroma Asintomática Presentación después de los dos años. Presentación antes de los dos años. Esplenomegalia, hepatomegalia variable, alteraciones óseas. No requiere transfusión Requerimiento transfusional ocasional Requerimiento transfusional periódico Anemia de células falciformes Más común en raza negra. Formación de hemoglobina S inestable. El acúmulo de polímeros de Hb S en el interior del hematíe y su posterior precipitación hacen que este adquiera forma de hoz. Estos hematíes falciformes obstruyen los capilares de la microcirculación y luego se rompen. Cuadro clínico: prácticamente asintomático, o síndrome falciforme (síndrome anémico

• microinfartos generalizados) que es un cuadro grave y de urgencias, dado sobre todo en ambientes con baja presión de oxígeno. Anemias hemolíticas autoinmunes Producidas por auto-ac dirigidos contra antígenos presentes en la membrana del hematíe. Más comunes en mujeres, de cualquier edad. Etiología: aunque la mayoría son idiopáticas , pueden derivarse de otro trastorno como el LES, linfoma, LLC, ser secundaria a infecciones (ej.: mononucleosis infecciosa, micoplasma pneumoniae), o ser consecuencia del uso de ciertos fármacos (penicilinas, cefalosporinas, alfa-metildopa, sulbactam, etc.)

• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes (70-75%): Es más frecuente que la de anticuerpos fríos. IgG recubre al GR actuando como opsonina, ya que lo irá a presentar al SRE. Allí, los macrófagos convierten al GR en esferocitos. Puede haber esplenomegalia (en 1/3 de los casos) por destrucción de esferocitos en el bazo (extravascular)

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022

• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos (20%): IgM provoca la destrucción de GR a través del sistema de complemento. La destrucción es predominantemente intravascular y no en el SRE. Tratamiento: glucocorticoides (ej.: prednisona) a dosis bajas (1 mg/kg de peso por día). Cuando la Hb supere los 10-11 g/dL, se procederá a retirarla paulatinamente. Si el tratamiento fracasa (no se logra respuesta a las 3- 4 semanas) se procederá a realizar esplenectomía.

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Anemias causadas por deficiencia de folato o vitamina B12. Estas dos sustancias participan en la síntesis de ADN, por ello, su déficit provoca un enlentecimiento de la división celular de los precursores hematopoyéticos con cambios morfológicos consistentes en un gran tamaño de los mismos. Habrá:

• Eritropoyesis ineficaz: destrucción celular intramedular de los precursores eritroides antes de madurar.
• Hemólisis periférica: destrucción de los eritrocitos que han conseguido madurar y salir a la sangre periférica pero que presentan alteraciones morfológicas. ETIOLOGÍA 1 - Déficit de vitamina B12 (cobalamina): se encentra en proteínas de carnes, pescados y huevos. Es liberada por los jugos gástricos, se une al factor intrínseco que lo transporta hasta el íleon terminal, es absorbido en presencia de calcio y PH alcalino, y se almacena en el hígado. - Disminución de la ingesta (dietas vegetarianas estrictas) - Aumentos de necesidad: embarazo, hipertiroidismo, neoplasias. - Disminución de la absorción: déficit de factor intrínseco (gastrectomía, cirugía bariátrica, anemia perniciosa* ), alteraciones del íleon terminal (enfermedad celíaca, neoplasias), bacterias y parásitos que consumen cobalamina, deficiencia de receptores para factor intrínseco, fármacos (antidiabéticos orales, anticonceptivos) 2 - Déficit de ácido fólico (etiología más frecuente): se obtiene a partir de vegetales, animales (hígado, riñón) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno, y principalmente, en el yeyuno. Se activa en el interior de la célula intestinal gracias a folato reductasas, transformándose en ácido folínico que pasará a la circulación y luego se almacenará en hígado. - Dieta inadecuada: desnutrición, etilismo* (causa más frecuente de macrocitosis) *es la causa más frecuente de malabsorción de vitamina B12. Destrucción autoinmunitaria de las células parietales gástricas, que conduce a ausencia de factor intrínseco y ácido clorhídrico, con ausencia de absorción de la vitamina. Frecuente en >60 años. *el etilismo entonces puede dar anemia macrocítica no megaloblástica (por su toxicidad) y también megaloblástica (por déficit de ácido fólico)

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022 TRATAMIENTO o Tratamiento de la causa subyacente. o Déficit de vitamina B12 (viene en forma de hidroxicobalamina o cianocobalamina):

• Eliminación normal = déficit alimenticio → administración de vitamina B (oral)
• Eliminación baja = déficit de absorción → administración de vitamina B (intramuscular) y factor intrínseco
• Administración de ácido fólico vía oral o Déficit de ácido fólico (viene en forma de ácido fólico y ácido folínico):
• Administración de ácido fólico vía oral (5-10mg/día durante 3-4 meses) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MACROCITOSIS

ANEMIAS POR ENFERMEDAD CRÓNICA/INFLAMATORIAS

Segunda causa de anemia, tras la ferropenia. Acompaña a enfermedades crónicas como:

• Infecciones de al menos un mes de duración (bacterias, hongos, virus)
• Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis)
• Neoplasias
• Lesiones tisulares (quemaduras, úlceras cutáneas)
• Estados crónicos (IRC, ICC, hepatopatías) ETIOPATOGENIA
  • Aumento de hepcidina estimulado por procesos inflamatorios, que tiene efecto negativo sobre la absorción intestinal de hierro e impide la liberación de hierro por los macrófagos. ↓ferremia

Elisea Acosta – Hematología: Anemia - 2022

• Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro almacenado en los macrófagos al hematíe en desarrollo
• Eritropoyesis disminuida: producción insuficiente de EPO o acción de sustancias como interferón y factor de necrosis tumoral
• Acortamiento de la vida media del hematíe por aumento de la actividad eritrofagocitaria CLINICA Enfermedad de base + síndrome anémico DIAGNÓSTICO o Frotis de sangre: habitualmente GR normocíticos y normocrómicos (pero en ocasiones puede ser microcítica e hipocroma) o Laboratorio: la anemia generalmente es leve o moderada (Hb en torno a los 10 g/dL pero nunca por debajo de 8 g/dL) y eritropoyetina elevada. o Perfil de hierro: ferremia (disminuida, igual que en la anemia ferropénica, por lo cual no sirve como dx diferencial entre ambas), índice de saturación de transferrina (normal o disminuido, tampoco sirve como dx. diferencial), transferrina sérica (disminuida), ferritina (aumentada o normal). o Aspirado de médula ósea: no suele hacerse ya que es un método cruento. Los depósitos de hierro (tinción de Perls) de la médula ósea están disminuidos en la anemia ferropénica y aumentados en la anemia de tipo inflamatorio. TRATAMIENTO Tratamiento de la enfermedad de base. No se administra hierro porque el problema está en su utilización. RESUMEN ↑ferritina

Elisea Acosta – Hematología: Insuficiencias Medulares - 2022 ¡Recordar! La pancitopenia no solo ocurre en la aplasia medular sino también en la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los síndromes mielodisplásicos e incluso las leucemias agudas. Por ello, el diagnóstico diferencial fundamental es el estudio de la médula ósea. TRATAMIENTO

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

CONCEPTO

Trastorno adquirido de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (panmielopatía clonal). Las células derivadas de ella presentan un exceso de sensibilidad al complemento, con lo cual pequeñas activaciones del mismo pueden ocasionar destrucción no solo de hematíes sino también de leucocitos y plaquetas. Su nombre se debe a que las crisis suelen ser de preferencia nocturna, pues por la noche existe tendencia a la acidosis que facilita la activación del complemento. CLÍNICA

• Hemólisis crónica intravascular: anemia, leve ictericia
• Trombosis venosas a repetición. Ocurre por liberación de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas. Sospechar ante dolor abdominal sin causa aparente.
• Esplenomegalia moderada. DIAGNÓSTICO
• Laboratorio: pancitopenia y reticulocitos aumentados. Signos de hemólisis (elevación de LDH y de bilirrubina, descenso de haptoglobina)
• Citometría de flujo: demuestra mediante anticuerpos la deficiencia de proteínas CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas
• Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG) muy disminuidas o ausentes (igual que en LMC) TRATAMIENTO Trasplante de células precursoras hematopoyéticas. Heparina si hay trombosis. <25% de celularidad hematopoyética normal + al menos dos de los siguientes:
• Neutrófilos <500/mm
• Plaquetas <200.000/mm
• Reticulocitos <1%

Elisea Acosta – Hematología: Insuficiencias Medulares - 2022 PANCITOPENIAS CLASIFICACIÓN CENTRALES: aplasia medular, SMD, leucemias agudas, mieloptisis, fibrosis medular, anemia megaloblástica severa, HIV PANCITOPENIAS DESTRUCCIÓN INMUNE: síndrome de Evans, LES, síndrome hemofagocítico, otras enf. autoinmunes (hipertiroidismo) PERIFÉRICAS SECUESTRO (HIPERESPLENISMO): cirrosis hepática, trombosis vena porta, ICC, anemias hemolíticas hereditarias, infecciones, tumores. DX. DIFERENCIAL

**1. ANTECEDENTES

2. ESPLENOMEGALIA** SI NO PA MO y biopsia MO 3. LAB. Y FROTIS Patológica Normal •Leucemias •Hiperesplenismo Reticulocitos VCM aumentado Céls. Inmaduras •Linfomas •Enf. lisosomales •Hemoglobinuria •Anemia megalob. •Leucemias •Sd. Hemofagocíticos paroxística noctur. •Aplasia medular •Mielodisplasia •Mielodisplasia 4.PA MO y BIOPSIA MO Quimioterapia, radioterapia, drogas/tóxicos

Elisea Acosta – Hematología: Síndromes Mielodisplásicos - 2022 CLASIFICACIÓN (OMS 2008 revisada) Reconoce seis entidades mediante la combinación de datos morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos. Blastos en SP Blastos en MO Sideroblastos en anillo Displasia Bastones de Auer en MO SMD con displasia unilineal <1% <5% < o igual a 15% Unilineal No SMD con displasia multilineal <1% <5% Apróx. 15%. Al menos dos líneas No SMD con sideroblastos anillados (SMD más benigno) <1% <5%. >15% Sólo eritroide No SMD con exceso de blastos- 1 (AREB-1) 1 - 10% 5 - 10% Indiferentes Uni o multilineal No SMD con exceso de blastos- 2 (AREB-2) 11 - 20 % 11 - 20 % Indiferentes Uni o multilineal Si (variable de peor pronóstico) SMD síndrome 5q- <1% <5% Indiferentes Unilineal No PRONÓSTICO Los principales factores pronósticos son: el % de blastos en la médula ósea, el cariotipo y el número de citopenias. TRATAMIENTO

• SMD de bajo riesgo: transfusión (hematíes, plaquetas), factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocíticas y eritropoyetina
• SMD de alto riesgo: trasplante de precursores hematopoyéticos en <65 años y tratamiento de soporte (transfusiones, antibióticos) en >65 años. En casos seleccionados, se utiliza 5-azacitidina s.c

Elisea Acosta – Hematología: Leucemias - 2022 INTRODUCCIÓN Leucemia: proliferación incontrolada de una población anómala de células de la sangre. Estas células, infiltran la médula ósea, impidiendo la producción de las restantes células normales e invaden la sangre y otros órganos. Leucocitosis: aumento de glóbulos blancos en la sangre (>11.000/mm3). NO TODA LEUCOCITOSIS ES UNA LEUCEMIA. Puede haber leucocitosis por:

• Infección: aguda, crónica.
• Inflamación crónica: reumatológica (AR, gota), enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad granulomatosa, hepatitis crónica.
• Drogas: corticoides, beta agonistas.
• Cáncer no hematológico: tumores secretantes de citoquinas (pulmón, lengua, riñón), mieloptisis.
• Otras: tabaquismo, estrés. Desviación a la izquierda: predominio neutrófilos inmaduros (no segmentados) que son liberados de manera precipitada debido a su alta demanda en infecciones (sobre todo agudas bacterianas) e inflamaciones. El número total de neutrófilos puede aumentar (neutrofilia), reducirse (neutropenia) por incapacidad de la médula ósea de reponer las células gastadas, o mantenerse normal. Suele ir acompañado de granulaciones tóxicas.