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ANESTÉSICOS LOCALES
Anestésicos locales, mecanismo de acción, estructura química, clasificación
Introducción ● Se ligan reversiblemente a un receptor específico dentro de poros de conductos de Na en nervios y bloquean desplazamientos de iones en dicho orificio. ● Bloquea de manera reversible los potenciales de acción que sustentan la conducción nerviosa. ● Puede surgir parálisis sensitiva y motora en la zona inervada ● Reversibles al reaparecer función nerviosa y no quedar signos de lesión de las fibras o células nerviosas. Efecto sobre la fibra nerviosa ● Altera la función del canal de Na de la membrana axónica y evita formación o propagación del potencial de acción nervioso. ○ Membrana axónica formada por doble capa lipídica. ● La diferencia de potencial transmembrana de reposo (-70 a -90 mV) se altera por la irrupción de Na al interior del axón hasta alcanzar umbral crítico alrededor de -20 a -50 mV ○ Cuando la diferencia de potencial alcanza los 20 mV, se forma el potencial de acción que se desplaza a lo largo de la fibra nerviosa. ○ Produce migración de K hacia el exterior del axón. ○ Situación reposo es restaurada por efecto de mecanismo activo que utiliza energía proveniente de la ATPasa que extrae dos iones de Na del interior del axón y hace ingresar dos iones de K a su interior hasta alcanzar potencial de acción de reposo. ● AL disminuyen permeabilidad del canal sódico al ion Na y por lo tanto, inactivan el proceso de formación del potencial de despolarización que no puede alcanzar valor umbral y bloquean posterior progresión a lo largo del axón. ○ En especial con su pKa o coeficiente de partición -es decir la proporción entre base no cargada y la parte disociada o cargada del fármaco- su liposolubilidad y su capacidad de fijación a las proteínas. Estructura de los anestésicos locales ● Cadera intermedia formada por un éster, AL pertenece al grupo de los aminoesteres. → Procaína, cloroprocaína y tetracaína ● Cadena intermedia formada por amida, pertenecen a las aminoamidas → lidocaina, mepivacain, prilocaina, etidocaina, bupivacaina y ropivacaina. ● Las moléculas de los AL están formadas por 4 subunidades: un anillo aromático, una unión éster o amida, una cadena intermedia y un grupo amina secundario o terciario. ● La mayoría de los AL son bases aminas terciarias insolubles en agua. Se les solubiliza transformándolos en carbohidratos para su empleo clínico. a) pKa o el coeficiente de partición de los AL y el pH del medio influyen sobre su tiempo de latencia b) La liposolubilidad de los AL influye en su potencia. Mientras mayor sea su liposolubilidad, será más el potencial del AL y su toxicidad sistémica. c) La capacidad de fijación a las proteínas influye de manera preponderante sobre la duración del bloqueo nervioso. A mayor afinidad por las proteínas, será más prolongada la duración del efecto de acción del producto
considerado, ya que el AL permanecerá más tiempo fijado al receptor del canal de NA. ● Liposolubilidad de ○ Procaina → 1 ○ Bupivacaina → 30 ○ Tetracaina → 20 ○ Ropivacaina → 8 ○ Lidocaina → 2 Propiedades químicas ● Contienen fracciones hidrófila e hidrófoba separados por ligadura de éster o amida intermedia ○ Grupo hidrófilo → ser amina terciaria o secundaria ■ Difusión, ionización (pKa), distribución ○ Hidrófoba mitad de fracción aromática. ■ Incrementa potencia, duración de acción al intensificar distribución, disminuyendo tasa de metabolismo por esterasas plasmáticas y las enzimas hepáticas. ■ Condiciona liposolubilidad, difusión y unión a proteínas ■ Aumenta su toxicidad ○ Tamaño molecular influye en velocidad de disociación desde sus sitios receptores → Cadena intermedia ■ Influye en liposolubilidad, cuanto más larga la cadena más hidrófobo ■ Moléculas más pequeñas pueden escapar del sitio receptor con mayor rapidez ● El voltaje y frecuencia de potenciales de acción determina la rápida fijación de los anestésicos locales. ● Capacidad de unión de las proteínas: mientras mayor sea la capacidad de fijación a las proteínas de un AL, aumenta la duración de su efecto
○ Aminoamidas se unen a albúmina y a la a1-glicoproteína ácida. ○ Albúmina tiene afinidad débil por los AL, pero una capacidad de unión importante debido a su abundancia relativa. ○ Alta afinidad por la a1-glucoproteína ácida tiene una marcada influencia sobre el bloqueo nervioso ● pKa de los anestésicos locales: constituye el pH al cual la mitad de la sustancia está en su forma disociada (ionizada) y la otra mitad en su forma base (no ionizada).
● Incrementa de manera gradual el umbral para la excitabilidad eléctrica, se reduce la velocidad de incremento de potencial de acción, retrasa conducción de impulso y disminuye factor de seguridad para conducción. ● Pueden fijarse en otras proteínas de membrana. Pueden bloquear conductos de K a altas concentraciones del fármaco. Secuencia de eventos que llevan al bloqueo nervioso
- Inyección del AL en vecindad del nervio a bloquear
- Difusión de fracción base del AL través de membrana nerviosa
- Nuevo equilibrio entre base y catión en axoplasma
- Penetración de fracción catiónica al canal y fijación al receptor dentro del canal de Na
- Bloqueo del canal de Na
- Inhibición de conductancia del Na
- Disminución progresiva de velocidad y grado de despolarización del potencial de acción
- Imposibilidad de alcanzar umbral del potencial de acción
- Bloqueo de propagación del potencial de acción
- Bloqueo de conducción nerviosa Dependencia de acción de anestésicos locales respecto a frecuencia y voltaje ● A mayor frecuencia de estimulación y potencial de membrana más positivo producen mayor grado de bloqueo anestésico ● Manifiestan propiedades en grados diferentes según su pKa, liposolubilidad y tamaño molecular ● Dependencia de acción respecto de frecuencia determinada por velocidad de disociación a partir del sitio receptor en pro del conducto de Na. ○ La disolución de fármacos más pequeños y más hidrófobos es más rápida, se requiere una frecuencia alta de estimulación. ■ Más importante en acción de antiarrítmicos Sensibilidad diferencial de fibras nerviosas a los anestésicos locales ● Desaparece la sensación de dolor primero, seguida de sensación de temperatura, tacto, presión profunda y por último función motora. ○ Ondas gamma en potencial de acción compuesto (fibras mielinizadas de pequeño diámetro) de conducción lenta, redujo con mayor rapidez y concentraciones más bajas que la onda alfa (diámetro grande, conducción rápida)
○ Fibras C amielínicas (dolor) y fibras A gamma mielinizadas (dolor y temperatura) quedan bloqueadas antes que las fibras A delta, A beta y A alfa mielinizadas (medición postural, tacto, presión y motora)
● La sensibilidad al bloqueo disminuye con el tamaño cada vez mayor de la fibra, congruente con sensibilidad alta para sensación de dolor (pequeño calibre) y sensibilidad baja para función motora (alto calibre) ● No hay correlación en disección de fibras nerviosas en medición directa. El espaciamiento entre nodos de Ranvier aumenta con el tamaño de las fibras nerviosas. ○ Para evitar la conducción es necesario bloquear un número mínimo fijo de nodos- Anatomía del nervio ● Endoneuro: tejido conectivo laxo que contiene células gliales, fibroblastos y capilares sanguíneos. ● Perineuro: tejido denso de colágeno ● Epineuro: rodea al tejido en forma de vainas de tejido conjuntivo denso ● Las fibras nerviosas están rodeadas de vainas de mielina, células de Schwan ● Células de Schwann forman capa lipídica alrededor de los axones y se interrumpe formando los nódulos de Ranvier ● El impulso viaja por señales saltadoras Efecto del pH ● Las aminas sin carga eléctrica tienden a ser ligeramente solubles. Son bases débiles (valores pKa varían entre 8 y 9), los clorhidratos son levemente ácidos. ● Estabilidad e AL tipo éster y de catecolaminas que se agregan como vasoconstrictores ● Los cuaternarios como QX-214 llegan a superficie citoplasmática de membrana neuronal a través de conductos TRPV1. ○ Conductos TPS y otros iónicos pierden selectividad y permiten el paso de moléculas similares a QX-314 en contexto de activación prolongada o intensa.
● Acción en marcapasos o inicio repentino de fibrilación ventricular como complicaciones raras. ● Fase inicial: HTA, taquicardia sobre todo en fase convulsiva ● Fase intermedia: depresión miocárdica ● Fase tardía o terminal: hipertensión arterial progresiva y profunda, bradicardia sinusal, arritmias ventriculares, colapso circulatorio y paro cardiaco. Músculo liso ● Deprimen contracciones en intestino intacto y en tiras de intestino aislado ● Relajan músculo liso vascular y bronquial aunque las concentraciones bajas pueden producir inicialmente contracción de los mismos. ● Lo mismo que la instilación de anestésicos locales en cavidad peritoneal originan parálisis del SNS, como resultado aumento del tono de musculatura GI. ● Incrementan tono en reposo y disminuyen contracciones del músculo uterino humano aislado, rara vez deprimen contracciones uterinas durante anestesia regional. ● Degeneración de las miofibrillas con áreas de necrosis y zonas periféricas con signos de inflamación. Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar. ● Afectan transmisión en unión neuromuscular. ● La Procaína puede bloquear la reacción del músculo estriado a las descargas nerviosas motoras máximas y a la acetilcolina. ● Ganglios autónomos consecutivos al bloqueo del receptor nicotínico de la acetilcolina por concentraciones altas de AL. Hipersensibilidad a AL ● Dermatitis alérgica o crisis asmática, raro. ● Predominante en ésteres, caminos libres de este problema. ● Las que contienen vasoconstrictor pueden desencadenar respuestas alérgicas por el sulfito adicionado como antioxidante a la catecolamina/vasoconstrictor. Metahemoglobinemia ● Hb en la cual hierro ferroso de la porción hem está en estado férrico. ● Incapaz de transportar oxígeno resultante de combinación de metabolito de AL con promoción de Hb ○ 1.5 g/dl para que aparezca cianosis, reacción de Oxihemoglobina de mínimo 10% ○ Peligrosa cuando desciende más de 30% ● Tratamiento Azul de metileno 1-2 mg/kg IV Metabolismo de AL ● Biotransformación, aunque durante anestesia regional IV de una extremidad cerca del 50% de la dosis original se encontrará fija aún en tejidos a los 30 min de que se restablezca el riego sanguíneo normal. ● Ésteres se hidrolizan e inactivas por acción de esterasa plasmática, tal vez colinesterasa plasmática. ● CYP hepáticas degradan AL enlazados con amidas y las reacciones iniciales consisten en N-desalquilación e hidrólisis subsecuente. ○ Prilocaina forma metabólicos de la o-toluidina que pueden producir metahemoglobinemia. ● AL enlazados con amidas se fijan 55-95% con proteínas plasmáticas en particular glucoproteína ácida a1.
○ RN deficiente en proteínas plasmáticas, son más sensibles a la toxicidad. ● Disminución de gasto cardiaco lentifica llegada de compuestos amínicos al hígado, reduce su metabolismo y prolonga semividas plasmáticas
Lidocaína
Clasificación ● Amino Etil Amida, prototipo de anestésico local amidas
Propiedades fisicoquímicas ● Capacidad de unión de las proteínas; a mayor unión mayor duración del efecto ○ Unión a albúmina y a a1-glicoproteína ácida
● pKa relacionado con tiempo de latencia, tiempo en alcanzar efecto máximo ○ A mayor pH extraneural mayor proporción difusible del AL ○ A menor pH mayor proporción desde fracción activa del AL ○ Lidocaína pKa 7.9 → Latencia baja
Farmacodinamia ● Actúa estabilizando membrana neuronal ● Reduce permeabilidad de la membrana al Na ● Impide generación y transmisión del impulso nervioso ● Fibras amielínicas pequeñas son las más sensibles ○ Tipo C y A delta
● Deprime la despolarización diastólica en miocardio isquémico
● Nervio intercostal máxima 7 mcg/ml ● Plexo braquial máxima 4 mcg/ml ● Espacio epidural lumbar máximo 3-4 mg/ml, después de 400 mg inyecciones. ● Epinefrina puede disminuir 20-30% concentraciones plasmaticas maximas ○ Dosis con epinefrina 600 mg (7 mg/kg)
Toxicidad ● A concentraciones plasmáticas de 5 mcg/ml comienzan a aparecer efectos tóxicos sobre el SNC ● Efectos adversos al incrementar dosis consisten en somnolencia, zumbidos de oídos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Puede originar disforia o euforia y fasciculaciones musculares ● Conforme se incrementa la dosis, sobrevienen convulsiones, coma y depresión respiratoria. Puede causar pérdida del conocimiento, precedida por síntomas de sedación ● Suele producir depresión cardiovascular de importancia clínica con concentraciones séricas que producen efectos en SNC. ● Metabolitos pueden contribuir a la producción de algunos de estos efectos adversos. Aplicaciones clínicas ● Anestésico local de duración intermedia → piel y mucosas ● Anestésico epidural ● Analgesia endovenosa ● Antiarrítmico clase Ib de clasificacion de Vaughan-Williams ● Antiepilépticos. Contraindicaciones ● Alergia a anestésicos locales tipo amida ● Hipersensibilidad ● Inflamación en la zona ● Septicemia ● En px con síndrome de Stoke Adams o con grados de bloqueo cardiaco intraventricular, atrioventricular o sinoatrial. BAV, VRI-D, WPW ● No recomendado durante el primer trimestre del embarazo
Bupivacaína
Clasificación ● Derivado de la mepivacaína, sustituye un grupo metil por un grupo butil Características físico químicas
● Se compone de anillo lipofílico de benceno unido a amina terciaria hidrofílica por medio de hidrocarburo y enlace amida ● pKa 8.1-8.2. pH 4-6. ● Coeficiente de liposolubilidad 28 ● Capacidad de unión a proteínas 88% Acciones farmacológicas ● Anestésico local amoniacal usual ● Estructura semejante a la lidocaína salvo que en grupo amina es una metilpiperidina. ● Agente potente que puede producir anestesia duradera. Acción prolongada aunada a su tendencia a generar bloqueo más sensitivo que motor. ● Agente preferente para originar anestesia prolongada durante el trabajo de parto o postoperatorio. ● Puede utilizarse para brindar varios días de analgesia eficaz al aprovechar catéteres permanentes y venoclisis ya instalados Farmacocinética ● Tiempo de latencia prolongado 20-25 min por vía peridural ● Efecto en 4 min con duración de 3 horas en subaracnoideo ● Más liposoluble y 4 veces más potente que lidocaina ● Duración de acción 5 veces mayor → 160-180 min vía peridural ● Epinefrina prolonga sus efectos 50% en anestesia de plexo, 10-15% epidural. ● Distribución: unión a proteínas plasmáticas en 95% (glicoproteína ácida). No atraviesa fácilmente BHE. ● Metabolismo: CYP3A4 hepático dando lugar a 4-hidroxi-bupivacaina y a la desbutilbupivacaina. ● Excreción: coeficiente hepático 0.31-0.4. 1-5% se elimina por riñón. 4-10% directamente por orina Uso en analgesia obstétrica ● Dolor en parto → catecolaminas endógenas → receptores beta 2 adrenérgicos ocasionando la sensación del dolor. ● Mejor afinidad por proteínas plasmáticas en mujer embarazada. Voracidad ● Relación de la densidad de la solución anestésica local con respecto a la del líquido cefalorraquídeo a 37ºC Contraindicaciones ● Pacientes con sensibilidad conocida a esta y otras amidas Toxicidad ● 7 veces más neurotóxico que la lidocaína. ● Cardiotóxica: arritmias ventriculares graves y depresión del miocardio después de administración intravascular inadvertida. ● RA: tinnitus, contracciones musculares, nistagmo, convulsiones, reacciones alérgicas. ● Bloquea conductos Na cardiacos con rapidez durante la sístole, se disocia con mayor longitudinal que lidocaína durante la diástole persistiendo bloqueo importante de Na al final de la diástole. ● Bulbo raquídeo puede originar arritmias ventriculares malignas. ● Su gravedad incrementa en presencia de acidosis, hipercapnia e hipoxemia. ● No se emplea en anestesia regional endovenosa por su toxicidad Dosis
● Dosis máxima 1.5-2 mg/kg ● Anestésico de acción prolongada. Tiempo de latencia de 15 min. Capaz de producir bloqueo sensitivo de 9 horas en administración epidural de 202.5 mg y de 6.5 horas intratecal de 15 mg. ● Efecto adverso más común es la hipotensión
Adyuvantes de anestésicos locales. Bicarbonato de sodio, epinefrina, otros
Bicarbonato de sodio ● Fármaco bloqueante de de conductos de Na+ ● Alcaliniza solución anestésica con agregado de 0.3-.2 ml elevando pH a 8.4%, disminuyendo tiempo de latencia, mientras aumenta intensidad del bloqueo por incrementar fracción difusible del fármaco ○ 1 mEq por cada 10 ml de lidocaína, 0.1 mEq por cada 20 ml de bupivacaína Epinefrina ● Agregado a soluciones anestésicas locales a 5 mcg/ml o concentración de 1/200, ● Elimina diferencias en propiedades vasoactivas de los AL ● Usada para prolongar la acción de AL, al disminuir el flujo sanguíneo local. ● Disminuye concentración plasmática pico en 25%, reduciendo efecto tóxico sistémico ● Prolonga duración de AL de acción intermedia o breve (lidocaína, mepivacaína, prilocaína, procaína) ○ No modifica tiempo de acción de agentes de larga duración como ropivacaína, bupivacaína, etidocaína ● Efectos en el corazón consisten en restaurar el ritmo en individuos con paro cardíaco causado por diversos factores. ● El agregado de epinefrina baja el pH de solución anestésica , prolongando el tiempo de latencia. ● No recomendada en: angina de pecho inestable, arritmias cardiacas ventriculares, hipertensión sanguínea no controlada o no tratada, insuficiencia uteroplacentaria, bloqueo anestésico de nervios periféricos poco irrigados en pacientes con manifestación de lesiones vasculares obstructivas, anestesia regional intravenosa. Opioides inyectados vía intrarraquídea o epidural ● Producen analgesia segmentaria ● Analgesia se confina a nervios sensitivos que entran por asta dorsal de la médula espinal en vecindad de la inyección ● Receptores presinápticos inhiben liberación de sustancia P y otros neurotransmisores desde vías aferentes primarias, receptores postsinápticos disminuyen actividad de ciertas neuronas del asta dorsal en fascículos espinotalámicos ● Conducción en nervios autónomos, sensitivos y motores no se ve afectada por los opioides ● Inhiben reflejo de micción evocado por volumen → retención urinaria ● Otros efectos adversos: prurito, nauseas y vomito ● Morfina en dosis 0.2-0.5 mg vía raquídea suele brindar 8-16 hrs de analgesia. Epidural 2-6 mg cada 6 horas ○ Prolonga anestesia sin afectar duración del bloqueo sensitivo o motor ○ Prolonga analgesia hasta 25 horas
○ Náusea, vómito y prurito frecuente en dosis altas ● Fentanilo 20-50 mcg/hr combinado con bupivacaína en dosis 5-20 mg/hr ○ Inicio rápido y potente por vía intratecal ○ Mejora calidad de bloqueo sin retrasas resolución del bloqueo motor ○ Dosis de 5,25-15 mcg prolongan analgesia hasta 2 horas ● Sufentanilo ○ Acelera inicio, mejora calidad y prolonga duración del bloqueo sensitivo de bupivacaína ○ Acelera establecimiento del bloqueo motor pero no afecta resolución ○ Potencia analgesia 4.5 horas ○ Dosis 1.5-7.5 mcg ● Buprenorfina: agonista parcial de receptor Mu ○ Intensifica bloqueo por bloqueo de receptores de opioides K y delta ○ Antagonismo de propiedades del bloqueo del canal de Na dependiente de voltaje ○ AL de acción prolongada aumenta bloqueo aproximadamente 6 horas ○ Alta incidencia de nausea y vomito ○ Seguro en términos de neurotoxicidad ● Generan tolerancia Clonidina ● Agonista a2 prolonga acción de anestésicos locales, corrientes inducidas por hiperpolarización. Prolonga anestesia y analgesia 2.5 horas ● Acelerar inicio y prolonga bloqueo sensitivo y motor ● No disminuye necesidad de analgesico en primeras 24 horas ● Reportes de hipotensión, bradicardia y sedación ● Limitar dosis a 0.5-1 mcg/kg de peso ideal Dexmedetomidina ● Agonista alfa 2 selectivo. Prolonga bloqueo de anestésicos local de acción prolongada hasta 4 hora ● Bloquea corriente inducida por hiperpolarización ● Dosis de 3-10 mcg + bupivacaína o ropivacaína acelera tiempo de inicio y prolonga bloqueo motor y sensitivo ● Dosis dependiente: dosis bajas de 3 mcg prolonga bloqueo motor 1.5 horas y analgesia hasta por 4 horas a dosis de 5 mcg ● Reduce consumo de opioides primeras 24 horas ● Riesgo de efectos adversos ● Dosis de 10 mcg se han asociado a náusea, vómito, prurito, sedación, depresión respiratoria, bradicardia o hipotensión ● No se han determinado dosis óptimas Dexametasona ● Más eficaz para prolongar duración del bloqueo con efectos secundarios mínimos ● Prolonga duración de AL de acción media en 2-3 hora ● AL de acción prolongada hasta 10 horas ● Administración parenteral parece más eficaz, evitar mezcla de medicamentos ● Dosis 4-10 mg en adultos ● Se desconoce mecanismo de acción exacto. No se han estudiado posibles efectos neurotóxicos. Midazolam
recurrentes, periodo durante el cual estímulos excitadores espontáneos o aplicados no desencadenan descargas neuronales Clasificación ● Agonistas: aumentan, desplazan curva de concentración hacia la izquierda ● Antagonistas: bloquea efectos → Flumazenilo ● Agonistas inversos: disminuyen cantidad o grado de corriente de Cl
● Categorías con base a su semivida de eliminación ○ Acción ultracorta ○ Acción corta: semivida menor a 6 hrs ○ Acción intermedia: semivida 6-24 hrs ○ Acción larga: semivida mayor a 24 hrs Farmacocinética ● Distribución ○ Coeficientes de distribución lípidos/agua en forma no ionizada, lipofilia varía más de 50 veces con arreglo a la polaridad y electronegatividad de varios radicales. ○ Se unen a proteínas plasmáticas: Alprazolam 70%, Diazepam 99%. ○ Son captadas rápidamente en cerebro y otros órganos de abundante riego. Cruzan la barrera placentaria y se excretan en leche materna. ● Metabolismo ○ Hepático CYP3A4 y 2C19. ○ Oxazepam es conjugado de manera directa ○ Flurazepam semivida corta 2.3 horas, metabolito N-desalquil-flurazepam semivida de 47-100 horas ○ Fases de metabolismo ■ 1. BZD radical en posición 1 de anillo dazepinico: modificación, eliminación del radical o ambos fenómenos ■ 2. Hidroxilación en posición 3, produce derivado activo ■ 3. Conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente ácido glucurónico.
● Eliminación: renal Farmacodinamia Dosis
Vias de administracion ● Vía oral, intravenosa, intramuscular, rectal Interacción medicamentosa ● Inhibidores de CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, jugo de toronja ● Cimetidina, anticonceptivos orales inhiben N-desalquilación y 3 hidroxilación de benzodiacepinas ● El etanol exacerba deficiencia cognitiva. Efectos colaterales
Toxicidad ● El consumo prolongado conlleva riesgo de que surja dependencia y adicción. ● Síndrome de abstinencia: disforia, irritabilidad, hiperhidrosis, sueños desagradables, temblores, anorexia, lipotimia o mareao ● Rara vez causan la muerte ● Reacciones graves de tipo hepatotoxicidad y hematológico con incidencia baja
Droperidol
Mecanismo de acción ● Especificidad de antagonista de receptores D2 dopaminérgicos, ligeramente en histamina y serotonina Clasificación ● Butirofenonas. Farmacocinética ● Latencia oscila alrededor de los 10 min, con efectos de 4-8 horas ● Compuesto muy liposoluble, atraviesa con rapidez la membrana placentaria ● Metabolismo hepático, efectos pueden extenderse hasta 24 horas. Conjugados glucurónido y oxidación e hidroxilación por enzimas microsomales hepáticas ● Eliminación: renal. Farmacodinamia ● Antagonismo de receptores NE, 5HT, GABA, alfa adrenérgicos. Dosis ● 0.6 mg/kg IV, 1.5 mg/kg IM al final de la cirugía Vias de administracion ● Intravenosa, Intramuscular controvertida Interacción medicamentosa ● Potencia otros depresores del SNC ● Reacción con difenhidramina causando síntomas extrapiramidales ● Ondansetron: riesgo de arritmias graves y prolongación del intervalo QT Efectos colaterales ● Problemas de QTc y taquicardia ventricular polimorfa ● Dosis preanestésicas alteran ondas del PESS causando disminución en amplitud así como desaparición de ondas posteriores.
● Somnolencia ● Acatisia y efectos extrapiramidales Utilidad clínica ● Antiemético, preanestesia, acción neuroléptica ● Tratamiento de delirio ● Control de efectos cardio excitatorios de la laringoscopia e intubación traqueal Toxicidad ● Efecto alfa desencadena hipertensión al inhibir recaptación de catecolaminas
Dexmedetomidina
● Mecanismo de acción: agonista potente de receptores adrenérgicos alfa 2. Similitudes estructurales y funcionales con clonidina. ○ Especificidad alfa 2: alfa 1 es 8 veces mayor para la dexmedetomidina ○ Mayor afinidad por receptores subtipos alfa 2A y alfa 2C, más efectiva que clonidina para sedación y analgesia ○ Ofrece sedación con efectos limitados sobre función respiratoria ○ Efectos simpaticolíticos mediados por receptores neuronales presinápticos alfa 2 que proporcionan retroalimentación negativa para reducir transmisión sináptica de noradrenalina. ● Clasificación ○ Psicoléptico, otros hipnóticos y sedantes. ○ Agonista a2 adrenérgico altamente selectivo ■ Enantiómero S activo de la medetomidina, derivado del imidazol agonista a ● Farmacocinética ○ L: Soluble en agua, disponible como formulación parenteral, pH 4.5-7, pK 7. ○ A: Se distribuye con rapidez en modelo de 2 compartimentos con volumen estable de distribución Vd de 118-152 L- 94% se une a proteínas y tiene semivida de distribución aproximada de 6 min después del bolo IV y semivida de eliminación de 2-2,67 hrs ○ D: semivida de distribución de 4-6 minutos después de infusión de 10 minutos hasta 250 minutos después de infusión de 8 horas ■ Albúmina sérica y Glicoproteína Alfa 1 ácida sitios de unión en plasma ○ M: Sufre biotransformación completa hasta formar sus metabolitos inactivos por medio de N-glucuronidación, N-metilación e hidroxilación sobre todo por vía hepática CYP P450 2A6, seguido de conjugación ■ Metabolito H-1 N-metil-3-hidroximetil dexmedetomidina O-glucurónido ○ E: Los conjugados de glucurónido y metilo se excretan en orina y bilis ● Farmacodinamia ○ IV en bolo seguido de IV continua su inicio de acción es de 5-10 min, su concentración máxima se alcanza en 1 hora ○ Estimulación de receptores a2 en locus coeruleus, efecto analgesico se origina en nivel de médula espinal. Disminuye liberación de noradrenalina en terminaciones nerviosas simpáticas. ○ Adrenorreceptores a2 periféricos ● Dosis ○ IV: dosis carga 1 mcg/kg (niños 0.25-1 mcg/kg) a lo largo de 10 min
