¡Descarga Análisis de la causalidad en el estudio genético de los trastornos neuropsiquiátricos: revisión narrativa y más Guías, Proyectos, Investigaciones en PDF de Psicopatología solo en Docsity!
138 | Julio-diciembre 2017 | MEDICINA U.P.B. 36(2):
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Análisis de la causalidad
en el estudio genético de los
trastornos neuropsiquiátricos:
revisión narrativa
Causal analysis in the genetic study of neuropsychiatric disorders:
Narrative review / Análise da causalidade no estudo genético
dos transtornos neuropsiquiátricos: revisão narrativa
Ana Milena Gaviria Gómez^1 RESUMEN Los trastornos neuropsiquiátricos se caracterizan por formas complejas de transmisión genética. El conocimiento de los aspectos básicos de los diseños metodológicos más usados en la investigación sobre la genética de estos trastornos permite al clínico una búsqueda más eficaz de la literatura disponible, así como una mejor lectura crítica y aplicación práctica de los artículos sobre esta área del conocimiento. Esta revisión tiene como objetivo describir los diseños estadísticos-epidemiológicos más utilizados en este ámbito e ilustrar dicha descripción con algunos ejemplos. En concreto, se revisan aspectos metodológicos generales sobre los estudios de gemelos, los estudios de adopción, análisis de pedigríes, estudios de asociación (casos y controles) y análisis de ligamiento genético. Palabras clave: trastornos mentales; fenotipo; genotipo; herencia multifactorial. ABSTRACT Neuropsychiatric disorders are characterized by complex forms of genetic transmission. Knowledge of the basic aspects of the most commonly used methodological designs used in research on the genetics of these disorders allows the clinician to perform a more effective search of the literature available as well as a better critical reading and practical application of the articles in this field of knowledge. The objectives of this review are to describe the statistical-epidemiological designs that are most commonly used in this field and to illustrate this description with several examples. Specifically, we review the general methodological aspects of twin studies, adoption studies, pedigree analysis, association studies (case-control), and genetic linkage analysis. Keywords: mental disorders; phenotype; genotype; multifactorial inheritance. RESUMO Os transtornos neuropsiquiátricos se caracterizam por formas complexas de transmissão genética. O conhecimento dos aspectos básicos dos desenhos metodológicos mais usados na investigação sobre a genética destes transtornos permite ao clínico uma busca mais eficaz da literatura disponível, assim como uma melhora na leitura crítica e na aplicação prática dos artigos sobre esta área do conhecimento. Esta revisão tem como objetivo descrever os desenhos estatísticos-epidemiológicos mais utilizados neste âmbito e ilustrar dita descrição com alguns exemplos. Em concreto, se revisam aspectos metodológicos gerais sobre os estudos de gêmeos, os estudos de adoção, análise de pedigrees, estudos de associação (casos e controles) e análise de ligamento genético. Palavras chave: transtornos mentais; fenótipo; genótipo; herança multifatorial.
- Magíster en epidemiología y doctora en salud mental: genética y ambiente. Profesora de la Facultad de Psicología, Universidad de San Buenaventura. Medellín, Colombia. Dirección de correspondencia: Ana Milena Gaviria Gómez. Correo electrónico: amigago@gmail.com Fecha de recibido: 16 de enero de 2017 Fecha de aprobación: 08 de marzo de 2017 Forma de citar este artículo: Gaviria AM. Análisis de la causalidad en el estudio genético de los trastornos neuropsiquiátricos: revisión narrativa. Med U.P.B. 2017;36(2): 138-145. DOI:10.18566/medupb.v36n2.a 138-
Gaviria AM 138-145:MEDICINA U.P.B. 36(2) | Julio-diciembre 2017 | 139
INTRODUCCIÓN
Los trastornos neuropsiquiátricos son entidades com- plejas desde el punto de vista genético, ya que la mayoría no se transmiten de forma mendeliana: estrictamente dominante, recesiva o ligada al cromosoma X, sino que tienen características de transmisión diferentes que inclu- yen: penetrancia incompleta (aun con la predisposición genética la enfermedad puede no presentarse o hacerlo tardíamente), heterogeneidad (mutación en varios genes puede producir la misma enfermedad), herencia poli-génica (efecto aditivo de varios alelos) u otros me- canismos genéticos como la herencia mitocondrial entre otras causas de complejidad genética. Los investigadores en genética neuropsiquiátrica deben resolver diferentes tipos de preguntas desde saber si en la aparición de un trastorno hay aspectos genéticos implicados hasta la localización de los genes implicados1,2. Hay diferentes formas de determinar si un trastorno neuropsiquiátrico tiene un componente genético. Según el grado de conocimiento del síndrome se plantearán pre- guntas diferentes que se podrán responder con estudios diferentes, por ejemplo^3 :
- Transmisión genética: estudios de gemelos.
- Influencia ambiental: estudios de adopción.
- Forma de transmisión genética: análisis de pedigríes.
- Posible asociación de un gen candidato: estudios de asociación (ejemplo clásico, casos y controles).
- Localización de los genes implicados: análisis de ligamiento genético. Por otra parte, para conocer la prevalencia y la inci- dencia de un determinado trastorno genético se usan estudios observacionales descriptivos poblacionales y para saber el defecto genético específico se usan técnicas de análisis molecular y para especificar las vías y procesos del desarrollo implicados se pueden utilizar modelos animales^4. Ninguno de estos tipos de estudio hace parte de la presente revisión. El objetivo de esta revisión es describir algunos métodos de análisis genéticos usados en neuropsiquiatría, desde el punto de vista del diseño.
Ámbito y alcance de la revisión
Esta revisión está dirigida a clínicos no expertos en estadística ni especialistas en genética. En la Tabla 1 hay un glosario de algunos términos relevantes^5. Existen varios tipos de estudios de asociación, pero dado que el diseño de casos y controles es uno de los que primero fueron usados para determinar si una variante genética especifica conlleva un mayor riesgo de tener un Tabla. Glosario de términos genéticos^5. Término Definición Cromosoma Estructura que contiene al ADN el cual lleva información genética esencial para la célula. ADN Polímetro desoxiribonucleótico, material genético primario de las células, estructura de pentosas (azúcares) con un grupo fosfato y con proyecciones de bases de purina o piridina en doble hélice unida por puentes de hidrógeno. La unidad de la que está construido es el nucleótido (base, pentosa y grupo fosfato). Gen Secuencia de nucleótidos a lo largo del ADN o en el caso de los virus, de ARN, unidad funcional de la herencia genética. Genotipo Construcción genética de un individuo, caracterización de los genes. Locus Lugar que ocupa cada gen a lo largo de un cromosoma. Alelos Formas variantes de un gen, que ocupan el mismo locus en cromosomas homólogos y rigen variantes en la producción de un mismo producto genético. Polimorfismo Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Variación de un nucleótido único en una secuencia genética que ocurre con una frecuencia apreciable en la población. Penetrancia Porcentaje con el que un gen o combinación de genes se manifiesta en quienes lo portan. Marcador genético Gen reconocible en quienes lo portan, puede usarse para reconocer un locus específico, una recombinación o un ligamiento. Recombinación Producción de una nueva organización del ADN. Segregación Proceso de separación de los alelos de un locus durante la meiosis. Fenocopia Característica similar a la determinada por los genes pero producida por otra causa.
Gaviria AM :MEDICINA U.P.B. 36(2) | Julio-diciembre 2017 | 141 dad pueden tener causas en las diferencias genéticas o ambientales y puede valorarse con el estudio de cohortes históricas que podrían haber estado expuestas a otras condiciones sociales, pero este tipo de estudios tiene fuentes de sesgos difíciles de sortear como ausencia o mal registro de datos^13. Los estudios de gemelos y de adopción son instru- mentos eficaces para valorar el rol de la genética y el ambiente en relación con la neuropsiquiatría. Para en- tenderlos hay que conocer algunos aspectos básicos: los gemelos monocigóticos son idénticos desde el punto de vista genético, los dicigotos son, desde el punto de vista genético, dos hermanos no gemelares. Si una pareja de gemelos tiene el mismo trastorno se denomina concor- dantes, mientras que si uno solo esta afectado, la pareja será discordante12,14. El diseño clásico de estudios de gemelos compara la tasa de concordancia en monocigotos o dicigotos (diagnosticados por análisis del ADN). Cuando dicha concordancia, es decir, la comparación de la frecuencia del evento de interés entre gemelos idénticos y frater- nales, es mayor en los monocigotos se considera que los aspectos genéticos son muy importantes, cuando la concordancia es igual tanto en mono como en dici- gotos, se infiere un peso importante para los aspectos ambientales, en especial si las tasas de concordancia no son mayores que la frecuencia del trastorno en población general. Otro diseño se basa en usar como control a un “co-gemelo” no afectado de un trastorno en un par de gemelos monocigotos discordantes para una enfermedad o para cualquier factor de riesgo (por ejemplo, ser o no adoptado y criado en un lugar diferente); este tipo de parejas puede usarse para estudios como los de casos y controles emparejados o para los de cohortes. En el caso de los trastornos neuropsiquiátricos hay que asegurarse de que haya transcurrido el tiempo suficiente como para que el trastorno se pueda haber manifestado o que no se pasen por alto formas subsindrómicas que pueden ser fuentes de sesgos^14. Idealmente los participantes en estudios de gemelos y de adopción deben buscarse en registros nacionales de gemelos que se deberán cruzar con registros de enferme- dades. Así se puede obtener el mayor número posible de gemelos con un mínimo de sesgos. Son estudios costosos y no todos los países disponen de registros de buena calidad o lo suficientemente antiguos. Otra manera de obtener la muestra es por medio de voluntarios, aunque este método no es sistemático y desde hace tiempo se sabe que puede ser sesgado porque se ha observado, por ejemplo, que la mayoría de voluntarios son mujeres y casos de gemelos monocigóticos^15. El número de nacimientos de gemelos monocigotos se ha mantenido estable a lo largo del tiempo, en cambio el de dicigotos varía en función de la raza, edad materna, multiparidad, genotipo materno y en los últimos años por el tratamiento de la infertilidad. En el diseño de la muestra de estudios que incluyan gemelos mono y dici- gotos obtenidos de registros nacionales, deberá buscarse la representatividad de la relación entre los nacimientos de estos dos tipos de gemelos en la población general y evitar sesgos por el efecto cohorte (diferencias que deben atribuirse a las características de la muestra y no al problema en estudio)^14. En los estudios con gemelos se hacen cálculos según el método de selección de los participantes. La tasa de concordancia por pares describe la proporción de pares de gemelos en los que ambos miembros están afectados y la tasa de concordancia del caso índice es la proporción de individuos afectados entre los co-gemelos de los casos índice. Esta última es la usada con mayor frecuencia por- que la mayoría de estudios no valora a todos los gemelos de la población y porque la tasa de concordancia por pares no mide la magnitud del efecto de los genes sobre un fenotipo determinado a pesar de ser más sencilla^16. Las correlaciones derivadas de las tasas de concordancia sirven para estimar la heredabilidad. La heredabilidad por este método es: 2 (rMonocigoto - rDicigoto), donde r es la correlación del riesgo ( correlation of liabilit ) obtenida de la tasa de concordancia. En resumen, esta correlación se basa en un modelo de herencia multifactorial que postula que hay una susceptibilidad subyacente a presentar un trastorno que se distribuye de forma normal; el trastorno se manifiesta cuando pasa un umbral crítico, la fórmula de la correlación representa el coeficiente de determinación genética (referido como G o como h^2 ), cuanto más se acerca a 1, indica con mayor fuerza que hay influencia genética. Dado que este estadístico usa frecuencias re- lativas, se ve afectado por sesgos en el muestreo. Si, por ejemplo, se tiene una exagerada representación de geme- los monocigóticos, el trastorno parecerá más influenciado por la genética de lo que es en realidad^14. La estimación de la heredabilidad es un paso inicial. A partir de los datos de los estudios se pueden obte- ner modelos logísticos y de otros tipos para estimar la contribución de los factores genéticos a un trastorno específico17,18. Como ejemplo, mediante estudios de gemelos, se ha evaluado el impacto de las variables sociales sobre el alcoholismo. Rose et al^19 ., estudiaron cinco cohortes de gemelos, evaluados con un cuestionario postnatal y a los 16, 17 y 18 años, eran 1 786 pares de gemelos del mismo sexo, de los que 1 240 eran concordantes para consumo de licor a los 16 años. Encontraron que, aunque la frecuencia de consumo de alcohol es similar en los adolescentes de áreas rurales o urbanas, los aspectos genéticos son más preponderantes en áreas urbanas, mientras los de 138-
ARTÍCULO DE REVISIÓN - REVIEW ARTICLE - ARTIGO DE REVISÃO | Análisis de la causalidad en el estudio genético de los trastornos neuropsiquiátricos: revisión narrativa 142 | Julio-diciembre 2017 | MEDICINA U.P.B. 36(2): tipo ambiental lo son en las zonas rurales. Este mismo grupo^20 , encontró que la magnitud de la influencia ge- nética en la frecuencia de consumo de alcohol era unas cinco veces mayor en ambientes con un alto porcentaje de adultos jóvenes, migración y venta de alcohol. Estos estudios son consistentes con la vieja hipótesis de que la heredabilidad varía según el contexto y de que ambientes diferentes conllevan diferente potencial de expresión de los genes^21. Los estudios de adopción permiten separar el efecto de la genética y el del ambiente mejor que los estudios con gemelos o familias, dado que los individuos adop- tados no comparten el ambiente del hogar de los padres biológicos. La mayoría de estos estudios tiene en cuenta la historia de salud mental en la familia biológica como un indicador del riesgo genético y examinan su relación con aspectos psicosociales y posibles factores protectores en la familia adoptiva. Estos estudios han mostrado que variables relacionadas con las familias, como: conflictos familiares, mala cohesión o problemas en la comunicación son factores de riesgo para enfermedades como el alco- holismo, la depresión o la esquizofrenia, estos factores de riesgo interactúan en estos casos con aspectos genéticos y exacerban los síntomas neuropsiquiátricos22,23. Los estudios de adopción pueden mostrar riesgo am- biental, no sólo en la familia biológica sino también en la adoptiva. En el caso de la esquizofrenia, un ambiente adverso en la familia adoptiva puede ser fuente de riesgo potencial; se ha demostrado un aumento del riesgo de desarrollar esquizofrenia en descendientes biológicos de familias con padres afectados con esquizofrenia, comparados con descendientes biológicos de padres sin esquizofrenia, pero sólo si los primeros son expuestos a un ambiente disfuncional en una familia adoptiva24,25.
Análisis de pedigríes (árboles genealógicos)
El estudio de un pedigrí, es decir: la representación grá- fica que señala la herencia de una o varias características, tiene algunas particularidades en humanos: no siempre se cuenta con registros detallados de varias generaciones, no es posible hacer apareamientos controlados. Los seres hu- manos tienen un tiempo intergeneracional prolongado (al rededor de 20 años) y el tamaño de las familias humanas es reducido. Si dos padres generan dos hijos es imposible estudiar una proporción que sea 3:1^5. Para representar los pedigríes se usan símbolos estandarizados, cada ge- neración se representa en números romanos y dentro de cada generación, los miembros de la familia, en arábigos, los niños se listan en orden de nacimiento de izquierda a derecha. Cuando se observa una característica o trastorno y se decide estudiar la familia de esa persona, esta persona se denomina probando o caso índice y se señala con una flecha en el árbol genealógico, aunque en los reportes en la literatura no hay un consenso sobre su uso^26. El análisis de pedigríes es muy útil para evaluar patro- nes de herencia mendeliana clásica relacionados o no con los cromosomas X y Y, con total penetrancia. Para ana- lizar un árbol genealógico se deben reconocer patrones relacionados con diversas formas de herencia, es decir^5 :
- Los rasgos autosómicos dominantes aparecen en uno u otro sexo sin saltar ninguna generación (en caso de que tengan penetrancia completa), los individuos no afectados tienen hijos no afectados pero, si un individuo está afectado, tendrá algún padre afectado.
- Los rasgos autosómicos recesivos aparecen en ambos sexos y tienden a saltar generaciones.
- Los rasgos recesivos relacionados con el cromosoma X aparecen mayoritariamente en varones, los varones afectados son hijos de madres no afectadas portadoras del gen para el rasgo, no se trasmiten de padres a hijos varones. Estos rasgos tienden a saltar generaciones.
- Los rasgos dominantes ligados al cromosoma X afectan a hombres y mujeres, los hombres afectados deben tener madres afectadas y trasmiten el rasgo a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos, las mujeres afectadas (si son heterocigóticas) trasmiten el rasgo a la mitad de sus hijos y a la mitad de sus hijas. Este tipo de herencia no salta generaciones.
- Los rasgos articulados con el cromosoma Y, aparecen sólo en varones y pasan de un padre varón a todos sus hijos varones. Si un rasgo pasa de un padre varón (cromosoma Y) a un hijo varón, puede descartarse un patrón de herencia ligado al cromosoma X. Los pedigríes pueden estudiarse con técnicas como el análisis de ligamiento, con la que se puede estudiar una colección de pedigríes. Esto es productivo en enfermeda- des de herencia mendeliana. Son conocidos los estudios de pedigríes en comunidades cerradas como la de los Amish (movimiento religioso separado del grupo de los Mennonitas en 1693). Los Amish creen que es necesario excluir a quienes no están de acuerdo con sus creencias y establecieron colonias en Pensilvania, Ohio e Indiana. Este grupo, reluctante a usar tecnologías modernas, ha sido muy estudiado desde el punto de vista genético (en especial la comunidad de Pensilvania, que inicialmente estaba conformada por unas 30 parejas fundadoras)^27. Comunidades como esta son útiles para estudios genéticos porque son: muy bien definidas desde el punto de vista geográfico y genético, tienen familias numerosas cuya es- tructura y pedigrí son conocidos o identificables, además, descienden de un número reducido de “fundadores”28,29. En las entidades con herencia compleja, como las neuropsiquiátricas, la utilidad de los estudios de pedigríes 138-
ARTÍCULO DE REVISIÓN - REVIEW ARTICLE - ARTIGO DE REVISÃO | Análisis de la causalidad en el estudio genético de los trastornos neuropsiquiátricos: revisión narrativa 144 | Julio-diciembre 2017 | MEDICINA U.P.B. 36(2):
CONCLUSIONES
La complejidad de los trastornos neuropsiquiátricos y los diferentes estadios del conocimiento sobre la parti- cipación de diversos factores ambientales y genéticos en su etiología implican la necesidad de diversos abordajes metodológicos para su estudio. Así, los estudios sobre gemelos y de adopción permiten estudiar la heredabilidad y el papel de la interacción entre variables genéticas y ambientales, los estudios de pedigríes y de poblaciones aisladas genéticamente (efecto “fundador”) sirven para estudiar la forma de transición genética, los estudios de asociación (entre los cuales el de casos y controles ha sido paradigmático históricamente) permiten estudiar la asociación (riesgo) entre genes y condiciones de salud y los análisis de ligamiento genético se utilizan para explorar la localización de los genes implicados en un trastorno. La genética ha evolucionado de modo que en la actualidad permite realizar estudios de todo el genoma. Los clínicos deben tener un conocimiento general de las bases epidemiológicas de los estudios genéticos para hacer buenas búsquedas de la literatura y un análisis juicioso de la información sobre el tema.
DECLARACIÓN DE CONFLICTO
DE INTERESES
La autora ha recibido honorarios como ponente por parte de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Co- lombia y ha recibido financiación para investigación del Centre d’estudis jurídics i formació especialitzada. De- partament de justícia, Generalitat de Catalunya (Beque per a la recerca, els estudis i les anàlisis en els àmbits de l’execució penal, la mediació penal, l’atenció a la víctima). inicio, en pares de familiares, el patrón de repartición de los alelos está en el coeficiente de consanguinidad que se define como la probabilidad de que un par de alelos sea heredado de alguno de los padres de forma aleatoria. Para pares de hermanos, en un cuarto de los casos se encontrará que no comparten ningún alelo en un locus concreto; en la mitad de los pares se encontrará que comparten un alelo y en el cuarto restante se encontrará que comparten dos, lo que lleva a una probabilidad de que un alelo sea idéntico (copia del mismo alelo de uno de los padres), de 0.5. Lo importante en el análisis de li- gamiento es determinar si los alelos son copias del mismo alelo parental o aparentemente los mismos pero derivados de dos diferentes copias de alelos. El ligamiento es dado por la relación entre la similitud fenotípica (tener o no el mismo trastorno, lo que obvia el problema de la baja penetrancia) y la proporción de alelos que son copias del mismo padre en ambos hijos (π), en este caso la hipóte- sis nula (no ligamiento) es π =1/2 y la hipótesis alterna (presencia de ligamiento) es π >1/2^37. Hay varias pruebas estadísticas para evaluar esta hipótesis, según la hipótesis nula, la similitud en los fenotipos de los hermanos, no se relacionaría con el grado en que comparten los alelos por cuanto este modelo no está basado en modelos porque no hay ninguna suposición sobre las características genéticas subyacentes, aunque usualmente sí se hacen suposiciones sobre la distribución de los test estadísticos38-41. El análisis de ligamiento ha sido ampliamente usado en neuropsiquiatría^42. A manera de ejemplo, Hanna et al^43 ., reportaron evidencia sugerente de ligamiento del trastorno obsesivo compulsivo con 3 SNPs, de la región cromosómica 10p15 (con el lod score no paramétrico de 2,43), dicho resultado implica un miembro de la familia de la adenosin desaminasa (ADAR3) que actúa sobre el ARN y que se expresa en la amígdala y el tálamo^44 , como candidato genético para el trastorno obsesivo compulsivo.
REFERENCIAS
- Burmeister M. Basic concepts in the study of diseases with complex genetics. Biol Psychiatry 1999; 45:522-532.
- Moran P, Stokes J, Marr J, Bock G, Desbonnet L, Waddington J, et al. Gene x environment interactions in schizophrenia: evidence from genetic mouse models. Neural Plast 2016; 2016:2173748.
- Martínez L, Palomino HM, De Barbieri Z, Villanueva P. Bases genéticas del trastorno específico del lenguaje. Revista Chilena de Fonoaudiología. 2004; 4:37-49.
- Khoury MJ, Beaty TH, Cohen BH. Fundamentals of genetic epidemiology. New York: Oxford University Press; 1993.
- Pierce BA. Genética. 5a ed. Madrid: Panamericana; 2016.
- Cardon LR, Bell JI. Association study designs for complex siseases. Nat Rev Genet 2001; 2:91-99.
- Risch NJ. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature 2000; 405:847-856.
- Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA 1997; 278:1349-56.
- Sullivan PF, Eaves LJ, Kendler KS, Neale MC. Genetic case-control association studies in neuropsychiatry. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:1015-1024. 138-
Gaviria AM :MEDICINA U.P.B. 36(2) | Julio-diciembre 2017 | 145
- Ruiz AJ, Gómez-Restrepo C. Epidemiología clínica. 2a ed. Bogotá: Panamericana; 2015.
- Sanders AR, Duan J, Levinson DF, Shi J, He D, Hou C, et al. No significant association of 14 candidate genes with schizophrenia in a large European ancestry sample: implications for psychiatrc genetics. Am J Psychiatry 2008; 165:497-506.
- Kendler KS. Twin studies or psychiatric, an update. Arch Gen Psychiatry. 2001; 4:1005-1014.
- Delgado-Rodriguez M, Llorca J. Bias. J Epidemiol Community Health 2004; 58:635-641.
- Hawkes CH. Twin studies in medicine-what do they tell us? Q J Med 1997; 90:311-321.
- Lykken DT, McGue M, Tellegen A. Recruitment bias in twin research: the rule of two-thirds reconsidered. Behav Genet 1987; 17:343-362.
- Wyszynski DF. La epidemiología genética: disciplina científica en expansión. Rev Panam Salud Pública 1998; 3:26-34.
- Mcguffin P, Katz R. Who believes in estimating heritability as an end to itself? Behave Brain Sci 1990; 13:141-142.
- Franco JG, Gaviria AM, Torres Y, Cotes JM. Regresión logística en la literatura psiquiátrica: evaluación de los artículos publicados entre 2002 y 2005 en una prominente revista. Revista Brasileira de Epidemiologia 2007; 10(3):370-379.
- Rose RJ, Dick DM, Viken RJ. Exploring gene-environment interaction in patterns of adolescent drinking: regional residency moderates longitudinal influences on alcohol use. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:637-643.
- Dick DM, Rose RJ, Viken RJ. Exploring gene-environment interaction: socioregional moderation of alcohol use. J Abnorm Psychol 2001; 110:625-632.
- Bronfenbrenner U, Ceci SJ. Nature-nurture reconceptualized in developmental perspective: a bioecological model. Psychol Rev 1995; 101:568-586.
- Tsuang MT, Bar JL, Stone WS, Faraone SV. Gene-environment interactions in mental disorders. World Psychiatry 2004; 3:73-83.
- Franco JG, Valero J, Labad-Alquézar A. Anomalías físicas menores y características clínicas en pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia. Rev Neurol 2012; 54(8):468–474.
- Tienari P. Interaction between genetic vulnerability and family environment: the Finnish adoptive family study of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1991; 84:460-465.
- Tienari P, Wynne LC, Sorri A, Lahti I, Laksy K, Moring J, et al. Genotipe-environment interaction inschizophrenia-spectrum disorder. Long-term follow-up study of Finnish adoptees. Br J Psychiatry 2004; 184:216-222.
- Steinhaus KA, Bennett RL, Resta RG, Uhrich SB, Doyle DL, Markel DS, et al. Inconsistencies in pedigree symbols in human genetics publications: A need for standardization. Am J Med Genet 1995; 56:291-295.
- Patton MA. Genetic studies in the Amish community. Annals of Human Biology 2005; 163-167.
- Agarwala R, Biesecker LG, Schaffer AA. Anabaptist genealogy database. Am J Med Genet 2003; 121:32-37.
- Peltonen L. Positional cloning of disease genes: Advantages of genetic isolates. Hum Hered 2000; 50:66-75.
- Arcos-Burgos M, Muenke M. Genetics of population isolates. Clin Genet 2002; 61:233-247.
- Escamilla MA. Population isolates: Their special value for locating genes for bipolar disorder. Bipolar Disorders 2001; 3:299-317.
- Escamilla MA, Spesny M, Reus IV. Use of linkage disequilibrium approaches to pam genes for bipolar disorder in the Costa Rican population. Am J Med Genet 1996; 67:244-253.
- Freimer NB, Reus IV, Escamilla M. Genetic maping using haplotype association and linkage methods suggests a locus for severe bipolar disorder (BP I) at 18q22-18q23. Nat Genet 1996; 12:436-41.
- Raventos H, Escamilla M, Montero P. Phenotypic definition of schizophrenia in the Costa Rican population: diagnostic and assessment issues. Mol Psychiatry 1999; 4:541.
- McInnes LA, Escamilla MA, Service SK. A complete genome screen for bipolar disorder in two Costa Rican pedigrees. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:13060-13065.
- Croze M, Wollstein A, Božičević V, Živković D, Stephan W, Hutter S. A genome-wide scan for genes under balancing selection in Drosophila melanogaster. BMC Evol Biol 2017; 17(1):15.
- Borecki IB, Suarez BK. Linkage and association: Basic concepts. Adv Genet 2001; 42:45-66.
- Suarez BK, Rice J, Reich T. The generalized sib par IBD distributions: its use in the detection of linkage. Ann Hum Genet (London) 1978; 42:87-94.
- Suarez BK, Van Eerdewegh P. A comparison of three affected-sib-pair scoring methods to detect HLA- linked disease susceptibility genes. Am J Med Genet 1984; 18:135-146.
- Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. I. Multilocus models. Am J Hum Genet 1990; 46:222-228.
- Kruglyak L, Daly MJ, Reeve-Daly MP, Lander ES. Parametric and nonparametric linkage analysis: A unified multipoint approach. Am J Hum Genet 1996; 58:1347-1363.
- Serreti A, Mandelli L. The genetics of bipolar disorder: genome “hot regions,” genes, new potencial candidates and future directions. Mol Psychiatry 2008; 13(8):742-771.
- Hanna GL, Veenstra-Vanderweele J, Cox NJ, Van Etten M, Fischer DJ, Himle JA, et al. Evidence for a susceptibility locus on chromosome 10p15 in early-onset obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2007; 62:856-862.
- Chen CX, Dan-Sung CC, Wang Q, Lai F, Carter KC, Nishikura K. A third member of the RNA-specific adenosine deaminase gene family, ADAR3, contains both single- and double-standed RNA binding domains. RNA 2000; 6:755-767. 138-
