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Tipo: Diapositivas
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Las moléculas de adhesión se agrupan en cuatro familias
KNOCK OUT INTEGRINS & CADHERINS
N-cad
E10, neurolation/somito
genesis defects, heart
does not form
E-cad
die at time of implantation
La deleción de genes codificantes para moléculas de adhesión
provoca profundos defectos durante el desarrollo
Las uniones celulares median distintas funciones
Microscopía electrónica que ilustra la barrera formada por las uniones estrechas. En este experimento se incubó un epitelio con hidróxido de lantanio (opaco a los electrones). Note que el lantanio no pasa las uniones estrechas
UNIONES OCLUYENTES O ESTRECHAS
(TIGHT/OCCLUDING JUNCTIONS)
Al microscopio electrónico las uniones estrechas se visualizan
como una costura en la porción apical de las células
célula 1 célula 2
Claudinas, ocludinas y JAMs son las principales proteínas
de transmembrana de las uniones estrechas
Los dominios extracelulares de claudinas, ocludinas y JAMs (Junction Adhesion Molecules) median interacciones homofílicas y los dominios intracelulares se anclan al citoesqueleto de actina a través de proteínas adaptadoras. Las proteínas ZO-2 y ZO-3 ("Zonula Occludens") se unen directamente al dominio intracelular de las claudinas y ocludinas.
la inyección de un trazador fluorescente que pasa por las uniones en hendidura permite visualizar la conectividad funcional entre neuronas de la retina
La descarga del neurotransmisor dopamina disminuye la permeabilidad de las uniones en hendidura.
las uniones en hendidura son requeridas para el desarrollo normal de los folículos ováricos. Las células granulosas se acoplan entre si y con el oocito a través de diferentes conexones
La apertura de los conexones es regulada
por calcio y otras moléculas
UNIONES DE ANCLAJE(ANCHORING JUNCTIONS)
UNIONES ADHERENTES(ADHERENS JUNCTIONS)
Las uniones adherentes forman cinturones adhesivos por debajo de las uniones estrechas y vinculan el citoesqueleto de actina entre células adyacentes. Las proteínas de transmembrana de las uniones adherentes son las caderinas. Los dominios extracelulares de las caderinas de células adyacentes interaccionan entre si en presencia de calcio. Los dominios intracelulares de las caderinas se anclan a los filamentos de actina.
Diversos eventos morfogenéticos dependen de la contracción de los
anillos apicales de actina anclados a las uniones adherentes
DESMOSOMAS Y HEMIDESMOSOMAS
los desmosomas y hemidesmosomas son uniones de anclaje que involucran al citoesqueleto de filamentos intermedios. Los desmosomas forman complejos de unión entre células epiteliales adyacentes. Los hemidesmosomas anclan la cara basal de las células epiteliales a la lámina basal.
Visualización de desmosomas al microscopio electrónico
Componentes moleculares de los desmosomas
Las proteínas de transmembrana de los desmosomas son las desmogleínas y desmocolinas. Los dominios estracelulares de desmogleínas y desmocolinas de células adyacentes interaccionan entre sí en una manera dependiente de calcio. Sus dominios intracelulares se unen a placoglobulinas y desmoplaquinas, proteínas que anclan los receptores al citoesqueleto de filamentos intermedios.
Molecule Predominant Cellular Distribution
E-cadherin Preimplantation embryos, non-neural epithelial tissue
P-cadherin Trophoblast
N-cadherin Nervous system, lens, cardiac and skeletal muscle
las caderinas clásicas E, P y N son glicoproteínas de transmembrana tipo I. Las caderinas clásicas poseen un dominio citosólico conservado que se asocia al citoesqueleto de actina a través un grupo de proteínas citosólicas denominadas cateninas
Las caderinas constituyen una superfamilia diversa
de moléculas de adhesión
Las caderinas determinan la segregación de grupos celulares
células no adhesivas
células no adhesivas transfectadas con caderinas en presencia y en ausencia de calcio
conclusión: la adhesión es dependiente de calcio
resultado: las células que expresan las mismas caderinas se segregan. conclusión: la adhesión es homotípica.
resultado: células que expresan diferentes niveles del mismo tipo de caderina se segregan. conclusión: diferencias cuantitativas en la expresión de caderinas juegan un rol en la organización de los tejidos
con agitación +Ca^
células transfectadas con E-caderinas (azul) y N-caderinas (naranjas)
resultado: adhesión
resultado: no adhesión
mezcla de células que expresan diferentes niveles del mismo tipo de caderina
resultado: no adhesión
El neuroectodermo expresa E-caderinas. Durante la formación del tubo neural el neuroepitelio cambia la expresión de E-caderinas por N-caderinas
La expresión de distintos tipos de caderinas contribuye a la
especificación celular durante el desarrollo del sistema nervioso
Las integrinas constituyen una familia de moléculas de adhesión que
median interacciones heterofílicas dependientes de Ca2+^ y Mg2+
Las subunidades alfa de los heterodímeros determinan en parte
la especificidad de unión por el ligando
Cambios coordinados de la adhesión ocurren durante la
transición epitelio-mesénquima
la transición epitelio-mesénquima (EMT) consiste en el cambio de fenotipo epitelial a uno mesenquimático. Las células epiteliales polarizadas se convierten en células fibroblastoides, áltamente migratorias.
normal carcinoma
la flecha en (F) indica células invasivas que han atravesado la membrana basal y se diseminan por el tejido subyacente
La transición epitelio-mesénquima durante el desarrollo embrionario
permite la formación de estructuras nuevas a partir del epitelio
↓ N-caderina
↑ caderina 7
↑ integrinas
↑ N-caderina
↑ N-caderina
inmunofluorescencia que muestra la expresión de caderina 7 en las células de la cresta neural desprendidas del tubo neural (C, flechas). Note que estas células no expresan N-caderinas (A)
Nakagawa &Takeichi, 1998
La expresión de genes involucrados en la transición epitelio-mesénquima
es regulada por señales externas
Kang & Masagué, Cell 2004
cytokines
Algunos receptores de la superfamilia de CAMs median
respuestas quimiotácticas de los conos de crecimiento
DCC netrina-1 y 2 (S) quimioatractante
ROBO Slit (S) quimiorepulsión Eph ephrinas (M) repulsión
receptor ligando efecto
Las selectinas median interacciones heterofílicas
dependientes de Ca
extravasación de leucocitos
La función de las selectinas, integrinas y caderinas es coordinada
durante la extravasación de leucocitos
(inactiva)
unión de α L β 2 y ICAM-1/
expresión de selectina P y PAF
(activa)
En respuesta a estímulos inflamatorios (ej. citoquinas) las células endoteliales expresan selectinas P y el lípido PAF (Platelet- Activating Factor) en la superficie (2). Las selectinas P se unen con baja afinidad a ligandos (P-Selectin Glycoprotein Ligand o PSGL) expresados en la membrana de leucocitos provocando su detención (3). PAF estimula a un receptor de los leucocitos que induce la activación de la integrina αLβ2 (3). Interacciones de α L β 2 con ICAM-1/2 (4) y la inactivación de VE-caderinas y PECAM (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule) facilitan el pasaje trans-endotelial (5).
(↓VE-caderins, ↓PECAM)
Las VE caderinas del endotelio se desacoplan del
citoesqueleto durante la extravasación de leucocitos
Shaw et al, J. Immunol. 2001
Visualización de la transmigración de leucocitos por time lapse. Células endoteliales cultivadas fueron transfectadas con VE caderina-GFP y activadas con TNFα. Leucocitos polimorfonucleares marcados con Cell Tracker orange (rojo) se sembraron sobre la monocapa y se filmaron. Note la ruptura de las uniones de anclaje durante el pasaje de las células (flecha en 3:00) y su re-formación posterior (flecha en 9:15). 0 0:45 3:00 3:15 3:
video disponible
